Le gène p53 et son rôle dans le cancer

Le gène p53 (TP53) est un gène qui est muté dans de nombreux cancers, et c’est la mutation génétique la plus courante que l’on trouve dans les cellules cancéreuses. Il s’agit d’un type de gène suppresseur de tumeur qui code pour une protéine qui inhibe le développement et la croissance des tumeurs. En tant que gène qui a été inventé « le gardien du génome », lorsqu’il est inactivé, il peut également jouer un rôle dans la persistance, la croissance et la propagation d’un cancer qui se développe. En savoir plus sur les fonctions du TP53, son action pour empêcher le cancer de se former, la façon dont il peut être endommagé et les thérapies qui peuvent aider à réactiver son effet.

Le gène p53 (p53) ou ses protéines est également appelé protéine tumorale p53, antigène cellulaire tumoral p53, phosphoprotéine p53, antigène NY-CO-13, ou protéine 53 liée à la transformation.

Gene mutation illustrating the non-BRCA gene mutations that raise breast cancer risk

Fonction du gène p53

Il existe deux types de gènes qui sont importants dans le développement et la croissance des cancers : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le plus souvent, une accumulation de mutations à la fois

dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs est responsable du développement du cancer.

Oncogènes vs gènes suppresseurs de tumeurs

Les oncogènes apparaissent lorsque des gènes normaux présents dans l’organisme (proto-oncogènes) subissent une mutation qui les active (les active continuellement). Ces gènes codent pour des protéines qui contrôlent la division cellulaire, et l’activation peut être considérée comme analogue à l’accélération d’une voiture en position basse.

Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l’ADN endommagé (afin qu’une cellule ne puisse pas devenir une cellule cancéreuse), ou entraînent la mort (mort cellulaire programmée ou apoptose) de cellules qui ne peuvent pas être réparées (afin qu’elles ne puissent pas devenir une cellule cancéreuse). Elles peuvent également avoir d’autres fonctions importantes dans la croissance du cancer, comme jouer un rôle dans la régulation de la division cellulaire ou de l’angiogenèse (la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins pour alimenter une tumeur). En utilisant l’analogie ci-dessus, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être considérés comme les freins d’une voiture.

Les gènes BRCA sont un type de gène suppresseur de tumeur que les gens connaissent mieux. Les mutations du gène BRCA sont connues pour être associées au développement du cancer du sein et d’autres tumeurs.

Comment le gène p53 fonctionne pour prévenir le cancer

P53 est une protéine dont la fonction principale est de réparer l’ADN afin d’empêcher que l’ADN altéré ne soit transmis aux cellules filles. Lorsque les dommages causés à l’ADN sont trop importants pour être réparés, les protéines P53 signalent aux cellules de subir une mort cellulaire programmée (apoptose).

Gain de fonction

Le gène p53 est muté dans environ 50% des cellules cancéreuses, mais en plus de son rôle dans la suppression des tumeurs, les cellules cancéreuses elles-mêmes peuvent trouver des moyens d’inactiver et de modifier le gène, ce qui conduit à de nouvelles fonctions qui aident à soutenir la croissance d’un cancer. Ces fonctions sont appelées « gain de fonctions ». Parmi ces gains de fonctions, on peut citer

Induire une résistance aux médicaments contre le cancer
Régulation du métabolisme (pour donner aux cellules cancéreuses un avantage sur les cellules normales)
Favoriser la propagation de la tumeur (métastases)
Améliorer la croissance de la tumeur
Inhibition de l’apoptose des cellules cancéreuses
Induire l’instabilité génomique
Faciliter l’angiogenèse

Une analogie décrivant le gène P53

Une façon très simpliste de considérer le gène p53 serait de se représenter comme le gène p53, et un plombier comme l’une des protéines que vous pouvez contrôler. Si vous avez une fuite d’eau et que vous « fonctionnez correctement », vous pourriez passer un coup de fil au plombier. Le plombier pourrait alors venir chez vous et soit réparer le robinet qui fuit, soit vous pourriez l’enlever complètement pour arrêter la fuite d’eau. Si vous ne pouviez pas passer l’appel (par analogie avec un gène p53 défectueux), le plombier ne serait pas appelé et la fuite continuerait (par analogie avec les cellules cancéreuses qui se divisent). En outre, vous ne pourriez pas couper l’eau, ce qui finirait par inonder votre maison.

Une fois que votre maison est inondée, le robinet peut alors prendre une vie propre, vous empêchant de le fermer, empêchant les autres plombiers de s’approcher, accélérant le débit de l’eau et ajoutant de nouveaux tuyaux qui fuient autour de votre maison, certains n’étant même pas connectés au robinet initial qui fuit.

p53 Mutations génétiques

Une mutation du gène p53 (situé sur le chromosome 17) est la mutation la plus fréquente dans les cellules cancéreuses et est présente dans plus de 50 % des cancers. Parler de mutations génétiques et de cancer, en particulier avec les gènes suppresseurs de tumeurs, est déroutant, car il existe deux types principaux : germinal et somatique.

Mutations germinales contre mutations somatiques

Les mutationsgerminales (mutations héréditaires)

sont le type de mutations dont les gens peuvent s’inquiéter lorsqu’ils se demandent s’ils ont une prédisposition génétique au cancer. Ces mutations sont présentes dès la naissance et affectent toutes les cellules du corps. Il existe maintenant des tests génétiques qui permettent de vérifier la présence de plusieurs mutations germinales qui augmentent le risque de cancer, comme les gènes BRCA mutés. Les mutations germinales dans le gène TP53 sont rares et associées à un syndrome cancéreux spécifique connu sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni.

Les personnes atteintes du syndrome de Li-Fraumeni développent souvent un cancer lorsqu’elles sont enfants ou jeunes adultes, et la mutation germinale est associée à un risque élevé de cancers au cours de la vie, tels que le cancer du sein, le cancer des os, le cancer des muscles, etc.

Les mutationssomatiques (mutations acquises)

ne sont pas présentes dès la naissance mais surviennent dans le processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse. Elles ne sont présentes que dans le type de cellule associé au cancer (comme les cellules cancéreuses du poumon), et non dans les autres cellules du corps. Les mutations somatiques ou acquises sont de loin les types de mutations les plus courantes associées au cancer.
Mutations génétiques héréditaires (lignées germinales) ou acquises (somatiques)

Comment le gène p53 peut être endommagé (inactivé)

Le gène p53 peut être endommagé (muté) par des substances cancérigènes présentes dans l’environnement (carcinogènes) telles que la fumée de tabac, la lumière ultraviolette et l’acide aristolochique chimique (avec un cancer de la vessie). Cependant, il arrive souvent que la toxine à l’origine de la mutation soit inconnue.

Que se passe-t-il si le gène p53 est inactivé ?

Si le gène est inactivé, il ne code plus pour les protéines qui conduisent aux fonctions mentionnées ci-dessus. Ainsi, lorsqu’une autre forme de dommage à l’ADN se produit dans une autre région du génome, le dommage n’est pas réparé et peut entraîner le développement d’un cancer.

Cancers et mutations du gène p53

Les mutations du gène TP53 sont présentes dans environ 50% des cancers en général, mais sont plus fréquentes dans certains types que dans d’autres. Les mutations du gène p53 ont été l’un des grands défis du traitement du cancer, car ces gènes fonctionnent pour maintenir la stabilité du génome. Avec un gène p53 fonctionnel, d’autres mutations qui à la fois freinent la croissance d’un cancer et confèrent une résistance aux traitements peuvent se produire.

Cancers associés aux mutations du gène p53

Il existe un large éventail de cancers qui sont associés à des mutations du gène p53 :

Cancer de la vessie
Le cancer du sein : Le gène TP53 est muté dans environ 20 % à 40 % des cancers du sein.
Cancer du cerveau (plusieurs types)
Cholangiocarcinome
Cancer des cellules squameuses de la tête et du cou
Cancer du foie
Le cancer du poumon : Le gène TP53 est muté dans la plupart des cancers du poumon à petites cellules.
Cancer colorectal
Ostéosarcome (cancer des os) et myosarcome (cancer du muscle)
Cancer des ovaires
Carcinome de l’adrénocorticol

Muté une fois, muté toujours ? Cibler le gène p53

En raison de la grande importance que jouent les mutations TP53 dans le cancer, les chercheurs ont cherché des moyens de réactiver le gène. Bien que la science soit très complexe, elle progresse, et de petites molécules connues sous le nom d’inhibiteurs MDMX sont maintenant évaluées dans des essais cliniques pour les personnes atteintes de cancers liés au sang.

C’est un domaine dans lequel les approches diététiques pourraient également être exploitées à l’avenir. Contrairement à la stratégie qui sous-tend les petites molécules mentionnées (qui inhibent la liaison de la MDM2 à la p53), les phytonutriments présents dans certains aliments d’origine végétale peuvent directement réduire l’expression de la MDM2. Un certain nombre de produits naturels se sont avérés modifier l’expression

soit en laboratoire, le produit naturel en question étant censé agir sur différents types de cancer. Citons par exemple le flavonoïde génistéine dans les cancers de la prostate et du sein, la mélatonine dans le cancer du sein et la curcumine (un composant du curcuma) dans les cancers de la prostate, du poumon et du sein.

Le gène p53 est un gène qui, lorsqu’il est muté, joue un rôle important dans de nombreux cancers. Les tentatives de réactivation de ce gène ont été difficiles, mais la science a atteint un point où les premiers essais cliniques portent sur des médicaments susceptibles d’avoir un impact sur sa fonction. En outre, les personnes qui ont encouragé une alimentation saine pour les personnes atteintes de cancer peuvent être encouragées par les études récentes sur les produits naturels et la fonction du gène p53. Cela dit, les preuves sont loin d’être suffisantes pour que les chercheurs puissent faire des recommandations en matière d’alimentation.

Il est également important d’insister sur la prudence en ce qui concerne ces produits naturels. Il n’y a pas si longtemps, après avoir constaté que les personnes ayant une alimentation riche en aliments contenant de la bêta-carotine présentaient un risque plus faible de cancer du poumon, les chercheurs ont entrepris d’étudier l’effet potentiel des suppléments de bêta-carotine sur le risque. Contrairement au risque réduit observé avec la bêta-carotine alimentaire, la bêta-carotine sous forme de supplément était associée à un risque accru de développer la maladie.

Sources des articles (certains en anglais)