Inhibiteurs JAK : Utilisations, options de médicaments et effets secondaires

Les inhibiteurs de la Janus kinase (JAK) sont un groupe de médicaments qui inhibent l’activité et la réponse d’une ou plusieurs des enzymes de la Janus kinase (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2). Ces enzymes favorisent l’inflammation et l’auto-immunité. En interférant avec les voies de signalisation qui le permettent, les inhibiteurs JAK peuvent aider à traiter le cancer et les maladies inflammatoires, telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR) et l’arthrite psoriasique (PsA).

Outre le fait qu’ils offrent une option de traitement lorsque d’autres ont échoué, les inhibiteurs JAK se présentent sous forme de pilules, ce qui est généralement plus attrayant que de devoir recevoir une injection ou une perfusion pour un médicament biologique.

Seule une poignée de médicaments inhibiteurs de JAK sont actuellement disponibles aux États-Unis. Ils le sont :

Xeljanz (tofacitinib)
Olumiant (baricitinib)
Jakafi (ruxolitinib)
Rinvoq (upadacitinib)

Tous les inhibiteurs JAK approuvés ciblent toutes les enzymes JAK. Plusieurs autres sont actuellement en cours de développement, dont beaucoup sont sélectifs pour certaines enzymes JAK.

Ce qu’ils font

Les personnes atteintes de PR, de cancer et d’autres maladies inflammatoires fabriquent trop de cytokines. Ces protéines jouent un rôle clé dans la promotion de l’inflammation.

En général, l’inflammation est une bonne chose car elle contribue à protéger l’organisme contre la maladie. Cependant, lorsque les cytokines se fixent à des récepteurs sur les cellules immunitaires, celles-ci reçoivent le message de produire encore plus de cytokines. Les enzymes JAK ajoutent alors du phosphate chimique à leurs récepteurs, ce qui attire les protéines STAT. Les protéines STAT se lient ensuite et se multiplient.

Le résultat de tout cela est une plus grande inflammation, et c’est là que les choses deviennent problématiques. L’une des préoccupations est que cela vous rend vulnérable à toutes sortes de maladies auto-immunes – des conditions dans lesquelles votre système immunitaire attaque les tissus sains et normaux de votre corps.

Xeljanz (tofacitinib)

Xeljanz a obtenu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 2012 et est l’un des médicaments les plus souvent prescrits dans sa catégorie.

Utilise

Xeljanx est approuvé pour le traitement de :

Arthrite rhumatoïde
Arthrite psoriasique
Colite ulcéreuse

Bien qu’il ne soit pas actuellement approuvé pour d’autres usages, plusieurs études ont suggéré que Xeljanz est efficace pour traiter :

La maladie de Crohn
Alopécie areata
Vitiligo
Psoriasis
La dermatite atopique

Le médicament peut être utilisé en dehors des indications de l’étiquette pour ces affections et d’autres encore.

Formulation et dosage

Le médicament est disponible sous forme de pilule de 5 milligrammes (mg) et de comprimé à libération prolongée de 11 mg.

Recherche en cours

La recherche sur Xeljanx pour le psoriasis a donné des résultats positifs.

Une analyse publiée en 2019 dans le British Journal of Dermatology

a mis en commun les données d’une étude de phase 2, de quatre études de phase 3 et d’une étude de prolongation à long terme composée de patients atteints de psoriasis utilisant le tofacitinib. Les chercheurs ont découvert que les personnes utilisant le tofacitinib avaient réduit leurs symptômes, y compris les plaques cutanées, ce qui a permis d’améliorer leur qualité de vie.

Le médicament a été bien toléré, et la sécurité et les effets secondaires étaient similaires à ceux des traitements anti-rhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD). De plus, les participants qui prenaient 10 mg par jour ont montré une plus grande amélioration que ceux qui en prenaient 5 mg par jour.

L’efficacité du médicament était comparable à celle du méthotrexate ou du produit biologique Enbrel (étanercept) à raison de 50 par semaine. La dose la plus élevée était comparable à une dose d’Enbrel de 100 mg par semaine.

Les auteurs ont conclu que le Xeljanz a un profil avantages-risques similaire à celui d’autres traitements systémiques et qu’il constitue une meilleure option pour les personnes qui préfèrent la thérapie orale aux produits biologiques injectables.

Xeljanz pour la polyarthrite rhumatoïde

Lesrecherches publiées dans l’édition de janvier 2019 de The Lancet suggèrent que les inhibiteurs JAK sont le traitement le plus sûr et le plus efficace contre l’alopécie areata, une maladie auto-immune qui provoque la chute des cheveux par plaques. On pense que ces médicaments bloquent les principales voies de signalisation responsables de l’activité de la maladie.

Olumiant (baricitinib)

La FDA a approuvé Olumiant en 2018.

Utilise

Olumiant est approuvé pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui n’ont pas eu auparavant de réponse adéquate aux traitements au méthotrexate ou aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Il a été approuvé en Europe comme traitement de deuxième ligne de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active chez les adultes, soit en monothérapie, soit en combinaison avec le méthotrexate.

Bien que cette utilisation ne soit pas encore approuvée, une étude de 2020 a suggéré que l’association du baricitinib avec des antiviraux à action directe pourrait réduire l’infectivité, la réplication virale et l’inflammation associées au COVID-19.

Le baricitinib a également été étudié comme traitement du psoriasis. Une étude de 2016

a fait état d’une amélioration significative des symptômes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires. L’utilisation pour le psoriasis est considérée comme non conforme à l’étiquette.

Formulation et dosage

Olumiant est disponible sous forme de comprimé de 2 mg à prendre une fois par jour. La FDA n’a pas approuvé la dose de 4 mg, invoquant des effets indésirables graves. Des études ont montré que les infections des voies respiratoires supérieures et les taux de cholestérol élevés étaient rares mais plus fréquents avec le baricitinib à des doses plus élevées.

Recherche en cours

Selon un rapport publié en 2019 dans Arthritis & Care Research, la monothérapie Olumiant

(traitement médicamenteux unique) de 4 mg par jour permet un contrôle efficace de la maladie chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde.

Les patients de l’étude qui n’ont pas bien répondu au baricitinib seul ont montré un meilleur contrôle de la maladie lorsque le méthotrexate a été ajouté.

Jakafi (ruxolitinib)

Jakafi a été approuvé par la FDA en 2011.

Utilise

Le jakifi est approuvé pour être traité :

Myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé, y compris la myélofibrose primaire
La myélofibrose post-polycythémie vera
Thrombrocythémie myélofibrose post-essentielle

Le ruxolitinib peut être utilisé en dehors de l’étiquetage pour plusieurs autres indications.

Il est à l’étude comme traitement potentiel de la maladie du greffon contre l’hôte. Jusqu’à présent, les résultats ont été prometteurs chez les personnes atteintes de cette maladie qui n’ont pas de diarrhée grave ou qui n’ont pas bien répondu aux autres thérapies disponibles.

Elle est également à l’étude pour :

Psoriasis en plaques
Alopécie areata
Lymphome diffus à grandes cellules B récidivant
Lymphome périphérique à cellules T

Formulation et dosage

Ce médicament est disponible sous forme de comprimés à des dosages allant de 5 mg à 25 mg. La numération plaquettaire doit être surveillée avant de commencer à prendre Jakafi et pendant la prise du médicament en raison du risque de thrombocytopénie, d’anémie et de neutropénie.

Recherche en cours

Le ruxolitinib (INCB18424) a été développé pour le traitement de la myélofibrose à risque intermédiaire ou élevé qui affecte la moelle osseuse, et pour la polycythémie vraie lorsque les autres traitements ont échoué. Il est conçu pour inhiber la JAK1 et la JAK2. Les études de phase 3 ont montré des avantages significatifs dans le soulagement des symptômes de la myélofibrose.

Fin 2011, le Ruxolitinib topique a été approuvé pour le traitement de la myélofibrose ; il a été approuvé en 2014 pour le traitement de la polycythémie.

Des essais cliniques sur le Ruxolitinib sont actuellement en cours pour le traitement du psoriasis en plaques, de l’alopécie areata, du cancer du pancréas et de deux types de lymphomes.

Rinvoq (upadacitinib)

Le Rinvoq est un médicament plus récent de ce groupe, ayant reçu l’approbation de la FDA en 2019.

Utilise

Rinvoq est approuvé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui n’ont pas bien répondu ou qui ne pouvaient pas tolérer le méthotrexate.

Des études sont en cours pour le Rinvoq en tant que traitement :

La maladie de Crohn
Colite ulcéreuse
La dermatite atopique
La spondylarthrite ankylosante
Psoriasis
Arthrite psoriasique
Maladies inflammatoires de l’intestin

Ces utilisations n’ont pas été approuvées par la FDA et sont donc considérées comme non conformes.

Formulation et dosage

Ce médicament est disponible sous forme de comprimé de 15 mg à prendre une fois par jour.

Recherche en cours

Les résultats ont généralement été positifs pour le Rinvoq en tant que traitement pour les utilisations non approuvées énumérées ci-dessus.

Des recherches publiées fin 2019 ont indiqué que le upadacitinib était efficace et bien toléré chez les personnes atteintes de spondylarthrite ankylosante active qui ne toléraient pas ou ne répondaient pas bien aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Les auteurs ont recommandé de poursuivre les recherches sur le médicament pour les types de spondylarthrite axiale.

Traiter efficacement la polyarthrite rhumatoïde

Qu’y a-t-il dans le pipeline ?

Les médicaments en pipeline sont actuellement développés et testés mais ne sont pas encore approuvés par la FDA pour une quelconque utilisation. Chacun de ces médicaments doit passer par trois phases d’essais cliniques avant de pouvoir être soumis à la FDA pour approbation.

Plusieurs inhibiteurs JAK sont en cours de développement et font l’objet d’essais cliniques visant à déterminer leur sécurité et leur efficacité dans le traitement de diverses maladies auto-immunes.

Filgotinib (GLPG0634)

Le filgotinib est un inhibiteur de la JAK1 hautement sélectif qui fait l’objet de tests en tant que traitement :

Arthrite rhumatoïde
Arthrite psoriasique
Maladies inflammatoires de l’intestin (maladie de Crohn, colite ulcéreuse)
La maladie du VIH

« Hautement sélectif » signifie qu’il ne cible que certaines enzymes JAK plutôt qu’un grand groupe d’entre elles. Les chercheurs émettent l’hypothèse que cela pourrait signifier des doses plus élevées avec moins d’effets secondaires.

Statut

Les essais de la phase 3 sont terminés. Fin 2019, le fabricant a soumis une demande de nouveau médicament (NDA) en même temps qu’une demande d’examen prioritaire, ce qui accélère parfois le processus d’approbation.

À la mi-2020, la FDA n’avait pas encore rendu de décision sur la NDA. Des demandes ont également été soumises à des organismes de réglementation en Europe et au Japon.

Points forts de la recherche

Voici un échantillon des résultats de la recherche sur le filgotinib jusqu’à présent.

A utiliser pour la RA :

Deux essais de phase 2b pour la PR ont montré que ce médicament était efficace à la fois en combinaison avec le méthotrexate et en monothérapie.
Les essais de phase 3 ont montré que le filgotinib était efficace pour les personnes atteintes de PR active qui ne répondaient pas aux DMARD biologiques ou qui ne les toléraient pas, ainsi que pour celles qui n’ont jamais pris de méthotrexate.
Un essai de phase 3 d’une durée d’un an a montré que les résultats étaient cohérents pendant toute la durée de l’étude.
Une analyse comparant le filgotinib à différentes doses et en combinaison avec différents médicaments contre la PR a révélé qu’une dose quotidienne de 100 mg ou 200 mg plus le méthotrexate était le régime de traitement le plus efficace contre la PR. Les auteurs ne signalent aucun risque significatif d’effets secondaires graves.

Utilisation pour d’autres maladies :

Pour l’arthrite psoriasique, un essai de phase 2 en 2020 a démontré que le filgotinib améliorait significativement la qualité de vie liée à la santé chez 131 participants.
Pour la maladie de Crohn, une étude de phase 2 réalisée en 2017 a montré que le filgotinib entraînait une rémission des symptômes nettement plus importante que le placebo chez les personnes souffrant d’une maladie active.
Selon une autre étude de 2020, le filgotinib semble apporter des changements bénéfiques qui pourraient réduire l’activation du système immunitaire dans la maladie du VIH.

Peficitinib (ASP015K)

Le peficitinib inhibe deux enzymes spécifiques, JAK 1 et JAK 3, et est actuellement étudié pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Statut

Les essais de phase 3 sont terminés et le fabricant a soumis une demande de nouveau médicament à la FDA. Ce médicament est approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde au Japon sous le nom de marque Smyraf.

Points forts de la recherche

Deux études de phase 2b ont montré que ce médicament améliorait les résultats de la PR.
Deux essais de phase 3 ont démontré que le peficitinib peut améliorer les résultats chez les personnes atteintes de PR qui n’ont pas bien répondu aux autres médicaments et qui ont une maladie modérément à sévèrement active.
Les études suggèrent que le peficitinib est supérieur au placebo pour réduire les symptômes et supprimer les lésions articulaires.
Il a été bien toléré et a donné des résultats positifs qui sont restés constants pendant toute la durée d’une étude d’un an.

Itacitinib (INCB039110)

L’Itacitinib fait l’objet d’une enquête en tant que traitement pour :

Psoriasis en plaques
Maladie chronique du greffon contre l’hôte

Il a également été suggéré comme thérapie possible pour le COVID-19 en raison de ses effets spécifiques sur le système immunitaire.

Statut

Des essais de phase 2 sont actuellement en cours pour tester l’efficacité et la sécurité de l’Itacitinib pour le traitement du psoriasis en plaques. Le médicament est passé à la phase 3 pour la maladie chronique du greffon contre l’hôte, malgré l’échec des essais pour la forme aiguë de la maladie.

À la mi-2020, les recherches sur COVID-19 n’avaient pas encore commencé.

Le point sur la recherche

Une étude de phase 2 publiée en 2016 a démontré une amélioration significative dans l’évaluation des symptômes du psoriasis en plaques.

Abrocitinib (PF-04965842)

L’abrocitinib est un inhibiteur sélectif de la JAK1, administré par voie orale, actuellement à l’étude pour le traitement de l’arthrite :

Psoriasis en plaques
La dermatite atopique, modérée à sévère, chez les adultes et les adolescents
Vitiligo
Alopécie Areata
Maladies auto-immunes avec implication du JAK1

Statut

Ce médicament n’est encore approuvé pour aucune utilisation. En juin 2020, les essais cliniques de phase 2, phase 2b et phase 3 ont commencé pour l’abrocitinib comme traitement de la dermatite atopique. Au moins un essai de phase 2 pour le psoriasis en plaques a été achevé. D’autres utilisations potentielles sont à des stades d’étude plus précoces.

Points forts de la recherche

L’abrocitinib a fait l’objet d’au moins une étude de phase 2 qui a démontré qu’il améliorait les symptômes et était bien toléré.
Une étude de l’Association britannique des dermatologues menée en 2017 a montré que l’abrocitinib était bien toléré et efficace pour améliorer les symptômes du psoriasis en plaques modéré à grave.
Une étude de 2018 suggère que le médicament pourrait être bénéfique dans les maladies inflammatoires en général. Un autre article de cette année-là cite des preuves issues d’études animales suggérant que l’abrocitinib soit étudié pour les maladies auto-immunes.

SHR0302

Le SHR0302 est considéré comme un inhibiteur hautement sélectif des JAK1, JAK2 et JAK3. Il est à l’étude comme traitement possible pour :

Arthrite rhumatoïde
La spondylarthrite ankylosante
Lupus
La maladie de Crohn
Colite ulcéreuse
Alopécie areata
La dermatite atopique
Néoplasmes myoprolifératifs (un type de cancer du sang)
Fibrose hépatique (une maladie du foie)

Statut

Ce médicament n’est encore approuvé pour aucune utilisation. En mai 2020, des chercheurs américains et chinois ont lancé des essais cliniques de phase 2 pour l’alopécie areata, et des chercheurs chinois ont lancé un essai de phase 1 pour l’insuffisance hépatique. En juin 2020, les essais de phase 2 et 3 ont commencé pour la spondylarthrite ankylosante.

En 2019, les essais cliniques de phase 2 ont débuté pour la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Le médicament a également atteint la phase 2 des essais pour la dermatite atopique. Les essais de phase 3 pour la polyarthrite rhumatoïde devraient s’achever en 2022. Des recherches préliminaires ont commencé pour le lupus.

Points forts de la recherche

Jusqu’à présent, très peu de recherches sur ce médicament ont été conclues et publiées.

Une étude réalisée en 2019 en Chine a suggéré que le SHR0302 peut inhiber la croissance des néoplasmes myoprolifératifs et réduire l’inflammation en modifiant la voie de signalisation JAK-STAT. Cependant, ces effets étaient plus faibles que ceux de Jakafi.
Une étude réalisée en 2016 a démontré que le SHR0302 peut atténuer la fibrose hépatique en ciblant les fonctions des cellules stélates hépatiques.
Une étude de 2016 a montré que le médicament a apporté de nombreux changements potentiellement bénéfiques à la fonction immunitaire chez les rats souffrant d’arthrite induite par le médicament.

BMS-986165

Le BMS-986165 est actuellement à l’étude pour être traité :

Psoriasis en plaques (modéré à grave)
La maladie de Crohn
Colite ulcéreuse
Arthrite psoriasique
Lupus
Maladie auto-immune

Statut

À la mi-2020, ce médicament était en phase 3 des essais pour le psoriasis en plaques, en phase 2 des essais pour la maladie de Crohn, l’arthrite psoriasique, le lupus et la colite ulcéreuse, et en phase 1 des essais pour les maladies auto-immunes en général.

Points forts de la recherche

Les données des études de phase II montrent que le médicament a été efficace pour soulager les symptômes chez les personnes atteintes de psoriasis en plaques en prenant 3 mg ou moins par jour sur une période de 12 semaines.
Une étude de 2019 indique que le BMS-986165 est unique parmi les inhibiteurs JAK et pourrait avoir des propriétés le rendant particulièrement efficace contre les maladies auto-immunes.

Que réserve l’avenir au traitement des maladies psoriasiques ?

Dans ses premiers stades, un nouveau médicament reçoit un nom alphanumérique. Plus tard, on lui attribue un nom générique. Une fois qu’il est approuvé par la FDA, le fabricant lui donne un nom de marque. En général, les noms de médicaments sont écrits avec le nom de marque en premier et le nom générique entre parenthèses.

Effets secondaires possibles

Tous les médicaments ont des effets secondaires possibles. Chaque inhibiteur JAK a sa propre liste d’effets indésirables potentiels et il est important que vous vous y familiarisiez.

Il y en a cependant certains qui sont partagés entre eux. Certains effets courants peuvent disparaître une fois que votre corps s’est habitué au médicament. D’autres peuvent persister et avoir des effets plus graves.

Commun

Parmi les effets secondaires courants qui peuvent disparaître avec l’utilisation, citons

Diarrhée
Maux de tête
Les symptômes du rhume, tels que le mal de gorge ou le nez qui coule ou qui est bouché
Étourdissements
Contusions faciles
Gain de poids
Ballonnements et gaz
Fatigue

L’essoufflement et d’autres effets secondaires graves et persistants doivent être signalés à votre médecin. Certains peuvent être pris en charge par le mode de vie et les médicaments, tandis que d’autres nécessitent un changement de médicament.

Suppression du système immunitaire

Tout comme les produits biologiques et les DMARD traditionnels, les inhibiteurs JAK suppriment le système immunitaire. Si c’est ce qui les rend bénéfiques pour les personnes pour lesquelles ils sont indiqués, cela signifie qu’ils peuvent également accroître la vulnérabilité aux infections graves, en particulier les infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires.

Lors d’études cliniques, certaines personnes ont contracté la tuberculose (TB), une infection bactérienne pulmonaire très grave. Les personnes qui prennent des inhibiteurs de la JAK ont également un risque accru de zona, une infection virale qui provoque une éruption cutanée douloureuse.

Si vous cessez de prendre ces médicaments en raison d’une ou plusieurs infections, votre système immunitaire devrait revenir à la normale et recommencer à prévenir les infections.

Certaines personnes peuvent présenter un risque accru de cancer parce que les médicaments inhibiteurs de JAK bloquent les processus immunitaires responsables de la prévention des tumeurs.

Autres

Les inhibiteurs JAK peuvent également provoquer une anémie

(faible nombre de globules rouges) chez certaines personnes. Cela est dû à la façon dont ils affectent les protéines dont le corps a besoin pour fabriquer les globules rouges.

Les inhibiteurs JAK sont également connus pour abaisser le nombre de globules blancs, une condition appelée lymphopénie

Ces médicaments peuvent également affecter le taux de cholestérol

. Votre médecin devra peut-être vous prescrire un médicament à base de statines, comme Lipitor (atorvastatine), pour réguler votre cholestérol.

Lescaillots sanguins et les lésions hépatiques

sont également des réactions indésirables possibles lors de l’utilisation d’un inhibiteur JAK.

Si vous souffrez d’une maladie auto-immune et que vous vous portez bien avec des médicaments plus anciens (comme les produits biologiques ou le méthotrexate), vous n’avez probablement pas besoin d’un inhibiteur JAK. Cependant, si vous n’avez pas eu de succès avec les anciens traitements, un inhibiteur JAK pourrait vous apporter le soulagement nécessaire.

Ces médicaments sont cependant assez récents et les chercheurs commencent tout juste à se rendre compte de leur innocuité à long terme. Vous devriez consulter votre médecin pour savoir si vous pouvez les prendre en même temps que d’autres médicaments et compléments (des interactions sont possibles) et signaler tout effet secondaire inquiétant ou persistant.

Quels sont les médicaments en cours de développement pour le traitement de la PR ?

Sources des articles (certains en anglais)