Traits et maladies hétérozygotes

Hétérozygote est un terme utilisé en génétique pour décrire le fait que deux variations d’un gène (appelées allèles) sont appariées au même endroit (locus) sur un chromosome. En revanche, l’homozygote est lorsqu’il y a deux copies du même allèle au même endroit.

Le terme hétérozygote est dérivé de « hétéro », qui signifie différent, et de « -zygote », qui signifie lié à un ovule fécondé (zygote).

Déterminer les caractéristiques

Les humains sont appelés organismes diploïdes car ils possèdent deux allèles à chaque locus, un allèle étant hérité de chaque parent. L’appariement spécifique des allèles se traduit par des variations dans les traits génétiques d’un individu.

Un allèle peut être soit dominant, soit récessif. Les allèles dominants sont ceux qui expriment un trait même s’il n’y a qu’une seule copie. Les allèles récessifs ne peuvent s’exprimer que s’il y a deux copies.

C’est le cas par exemple des yeux bruns (qui sont dominants) et des yeux bleus (qui sont récessifs). Si les allèles sont hétérozygotes, l’allèle dominant s’exprimera sur l’allèle récessif, ce qui donnera des yeux bruns. En même temps, la personne serait considérée comme « porteuse » de l’allèle récessif, ce qui signifie que l’allèle des yeux bleus pourrait être transmis à la progéniture même si cette personne a les yeux bruns.

Les allèles peuvent également être incomplètement dominants, une forme intermédiaire d’héritage où aucun allèle n’est complètement exprimé par rapport à l’autre. Par exemple, un allèle correspondant à la peau foncée (dans laquelle une personne a plus de mélanine) peut être associé à un allèle correspondant à la peau claire (dans laquelle il y a moins de mélanine) pour créer un teint de peau intermédiaire.

Développement de la maladie

Au-delà des caractéristiques physiques d’un individu, l’appariement d’allèles hétérozygotes peut parfois se traduire par un risque plus élevé de certaines affections telles que les malformations congénitales ou les troubles autosomiques (maladies héritées de la génétique).

Si un allèle est muté (c’est-à-dire s’il est défectueux), une maladie peut être transmise à la progéniture même si le parent ne présente aucun signe de la maladie. En ce qui concerne l’hétérozygotie, elle peut prendre plusieurs formes :

• Si les allèles sont récessifs hétérozygotes, l’allèle défectueux serait récessif et ne s’exprimerait pas. Au lieu de cela, la personne serait un porteur.
• Si les allèles sont hétérozygotes dominants, l’allèle défectueux sera dominant. Dans un tel cas, la personne peut être affectée ou non (par rapport à une dominance homozygote où la personne serait affectée).

D’autres appariements hétérozygotes prédisposeraient simplement une personne à un état de santé tel que la maladie cœliaque et certains types de cancer. Cela ne signifie pas qu’une personne sera atteinte de la maladie, mais simplement qu’elle est plus à risque. D’autres facteurs, tels que le mode de vie et l’environnement, joueraient également un rôle.

Troubles monogéniques

Les maladies monogéniques sont celles qui sont causées par un seul allèle muté plutôt que par deux. Si l’allèle muté est récessif, la personne ne sera généralement pas affectée. Cependant, si l’allèle muté est dominant, la copie mutée peut supplanter la copie récessive et provoquer soit des formes moins graves d’une maladie, soit une maladie entièrement symptomatique.

Les maladies monogéniques sont relativement rares. Parmi les maladies dominantes hétérozygotes les plus courantes, on trouve

• Lamaladie de Huntington est une maladie héréditaire qui entraîne la mort des cellules du cerveau. La maladie est causée par une mutation dominante dans l’un ou l’autre ou les deux allèles d’un gène appelé Huntingtin.
• Neurofibromatose de type 1 est une maladie héréditaire dans laquelle les tumeurs des tissus nerveux se développent sur la peau, la colonne vertébrale, le squelette, les yeux et le cerveau. Une seule mutation dominante est nécessaire pour déclencher cet effet.
• (FH) L’hypercholestérolémie familiale est une maladie héréditaire caractérisée par un taux de cholestérol élevé, en particulier les « mauvaises » lipoprotéines de basse densité (LDL). C’est de loin la plus courante de ces maladies, qui touche environ une personne sur 500.

Une personne atteinte d’une maladie monogénique a une chance sur deux de transmettre l’allèle muté à un enfant qui deviendra porteur.

Si les deux parents sont porteurs d’une mutation récessive hétérozygote, leurs enfants auront une chance sur quatre de développer la maladie. Le risque sera le même pour chaque naissance.

Si les deux parents sont porteurs d’une mutation hétérozygote dominante, leurs enfants ont 50 % de chances d’obtenir l’allèle dominant (symptômes partiels ou complets), 25 % de chances d’obtenir les deux allèles dominants (symptômes) et 25 % de chances d’obtenir les deux allèles récessifs (aucun symptôme).

Hétérozygotie composée

L’hétérozygotie composée est l’état dans lequel il y a deux allèles récessifs différents au même locus qui, ensemble, peuvent causer une maladie. Il s’agit, là encore, de troubles rares souvent liés à la race ou à l’origine ethnique. Parmi eux :

• La maladie de Tay-Sachs est une maladie rare et héréditaire qui provoque la destruction des cellules nerveuses du cerveau et de la moelle épinière. Il s’agit d’une maladie très variable qui peut provoquer une maladie pendant la petite enfance, l’adolescence ou plus tard à l’âge adulte. Bien que la maladie de Tay-Sachs soit causée par des mutations génétiques du gène HEXA, c’est l’appariement spécifique des allèles qui détermine en fin de compte la forme que prend la maladie. Certaines combinaisons se traduisent par une maladie infantile, d’autres par une maladie à déclenchement tardif.
• Laphénylcétonurie (PCU) est une maladie génétique qui touche principalement les enfants et dans laquelle une substance connue sous le nom de phénylalanine s’accumule dans le cerveau, provoquant des crises, des troubles mentaux et une déficience intellectuelle. Il existe une grande diversité de mutations génétiques associées à la PCU, dont les combinaisons peuvent conduire à des formes plus légères et plus graves de la maladie.

D’autres maladies dans lesquelles les hétérozygotes composés peuvent jouer un rôle sont la mucoviscidose, la drépanocytose et l’hémochromatose (excès de fer dans le sang).

Avantage des hétérozygotes

Bien qu’une seule copie d’un allèle de maladie n’entraîne généralement pas de maladie, il existe des cas où il peut offrir une protection contre d’autres maladies. C’est ce que l’on appelle l’avantage hétérozygote.

Dans certains cas, un seul allèle peut modifier la fonction physiologique d’un individu de manière à le rendre résistant à certaines infections. Parmi les exemples :

• Ladrépanocytose est une maladie génétique causée par deux allèles récessifs. Le fait d’avoir les deux allèles entraîne la malformation et l’autodestruction rapide des globules rouges. Le fait de n’avoir qu’un seul allèle peut provoquer une affection moins grave appelée drépanocytose, dans laquelle seules certaines cellules sont malformées. Ces changements plus légers sont suffisants pour fournir une défense naturelle contre la malaria en tuant les cellules sanguines infectées plus rapidement que le parasite ne peut se reproduire.
• Lafibrose kystique (FK) est un trouble génétique récessif qui peut entraîner une grave altération des poumons et du tube digestif. Chez les personnes présentant des allèles homozygotes, la FK provoque une accumulation épaisse et collante de mucus dans les poumons et le tractus gastro-intestinal. Chez les personnes présentant des allèles hétérozygotes, le même effet, bien que réduit, peut diminuer la vulnérabilité d’une personne au choléra et à la fièvre typhoïde. En augmentant la production de mucus, une personne est moins perméable à l’effet néfaste de la diarrhée infectieuse.

Le même effet peut expliquer pourquoi les personnes présentant des allèles hétérozygotes pour certains troubles auto-immuns semblent avoir un risque moindre de symptômes de l’hépatite C à un stade plus avancé.

Sources des articles (certains en anglais)

1. Johnson T, Diamond B, Memeo L, et al. Relation entre le HLA-DQ8 et la gravité de la maladie coeliaque : Comparaison des cohortes new-yorkaises et parisiennes. Gastro-entérologie clinique et hépatologie. 2004;2(10):888-894. doi:10.1016/s1542-3565(04)00390-8
2. Genetic Alliance ; Département de la santé du district de Columbia. Comprendre la génétique : Un guide du District of Columbia destiné aux patients et aux professionnels de la santé. Mis à jour le 17 février 2010.
3. NIH Genetics Home Reference. Neurofibromatose de type 1. Mis à jour le 12 mai 2020.
4. NIH Genetics Home Reference. Maladie de Tay-Sachs. Mis à jour le 12 mai 2020.
5. NIH Genetics Home Reference. Phénylcétonurie. Mis à jour le 12 mai 2020.
6. Centres pour le contrôle et la prévention des maladies. Effet protecteur du trait drépanocytaire contre le paludisme. Mis à jour le 14 novembre 2018.
7. NIH Genetics Reference Home. Fibrose kystique. Mis à jour le 12 mai 2020.
8. Bramanti B, Sineo L, Vianello M, et al. The selective advantage of cystic fibrosis heterozygotes tested by aDNA analysis : Une enquête préliminaire. International Journal of Anthropology. 2000;15(3-4):255-262. doi:10.1007/bf02445136