Une nouvelle génération de vaccins anticancéreux pourrait éliminer les tumeurs avant leur formation.

Lorsque Dave Dubin a appris à 29 ans qu’il avait un cancer du côlon, ce n’était pas une grande surprise. Son grand-père et son père avaient tous deux survécu à la maladie. « C’était presque la façon de faire des Dubin, et nous avons simplement continué « , dit Dave Dubin. Il a subi une opération et une chimiothérapie, mais son cancer est revenu dix ans plus tard. Les tests génétiques ont finalement trouvé une explication aux épreuves de sa famille : une mutation dans un gène de réparation de l’ADN qui laisse les erreurs génétiques s’accumuler dans les cellules en division. Cette maladie, le syndrome de Lynch, s’accompagne d’un risque de cancer pouvant atteindre 70 % au cours de la vie.

Dubin, 55 ans, subit chaque année des coloscopies, des endoscopies et des scanners d’imagerie, qui ont permis de détecter un troisième cancer, dans son rein. Son fils aîné, Zach Dubin, 26 ans, a hérité de la mutation de réparation de l’ADN et subit lui aussi régulièrement des examens de dépistage du cancer. « Ce n’est pas drôle. Personne n’y prend plaisir », dit Dave Dubin, pas plus que les deux jours de préparation et de procédure de la coloscopie, ou l’inquiétude quant à d’éventuelles tumeurs. La maladie l’a également transformé en activiste. Avec sa famille de Haworth, dans le New Jersey, il a lancé une association à but non lucratif, AliveAndKickn, pour promouvoir la recherche et la sensibilisation au syndrome de Lynch, qui touche environ 1,1 million de personnes aux États-Unis.

« Il y a beaucoup d’anxiété dans cette population de patients », explique l’oncologue et généticien Eduardo Vilar-Sanchez du MD Anderson Cancer Center. « C’est un lourd fardeau psychologique ». Dans l’espoir de soulager cette pression, Eduardo Vilar-Sanchez dirigera bientôt un essai clinique d’un vaccin destiné à prévenir ou du moins à retarder les cancers liés à la maladie de Lynch. Si cela fonctionne, dit Dave Dubin, « cela pourrait être énorme ».

Les vaccins destinés à prévenir certains types de cancer existent déjà. Ils ciblent des virus : le virus de l’hépatite B, qui peut déclencher un cancer du foie, et le papillomavirus humain, qui provoque le cancer du col de l’utérus et certains autres cancers. Mais la plupart des cancers ne sont pas causés par des virus. L’essai du vaccin Lynch sera l’un des premiers tests cliniques d’un vaccin destiné à prévenir les cancers non viraux.

L’idée est d’administrer à l’organisme des fragments de protéines, ou antigènes, provenant de cellules cancéreuses, afin de stimuler le système immunitaire pour qu’il attaque toute tumeur naissante. Le concept n’est pas nouveau, et il a déjà fait l’objet de scepticisme. Il y a dix ans, un éditorial de Nature a rejeté l’objectif d’un important groupe de défense du cancer du sein de développer un vaccin préventif d’ici 2020, le qualifiant de « malavisé », en partie à cause de la complexité génétique des tumeurs. L’éditorial qualifiait ce but d' »objectif que la science ne peut pas encore atteindre ». Mais aujourd’hui, quelques équipes – dont une financée par le même groupe de défense, la National Breast Cancer Coalition (NBCC) – sont prêtes à tester des vaccins préventifs, dans certains cas chez des personnes en bonne santé présentant un risque génétique élevé de cancer du sein et d’autres cancers. Leurs efforts ont été stimulés par de nouvelles connaissances sur les changements génétiques dans les cancers précoces, ainsi que par la reconnaissance du fait que, puisque même les tumeurs naissantes peuvent supprimer le système immunitaire, les vaccins devraient être plus efficaces chez les personnes en bonne santé qui n’ont jamais eu de cancer.

**Intercepter les cancers – Les vaccins anticancéreux préventifs délivrent des protéines appelées antigènes tumoraux, qui sont rares sur les cellules saines mais abondants sur les tumeurs, ou néoantigènes, qui sont propres aux tumeurs. Les cellules immunitaires absorbent les antigènes et produisent des anticorps et des lymphocytes T tueurs qui attaquent les cellules tumorales naissantes, empêchant ainsi la croissance du cancer.

Les chercheurs essaient plusieurs stratégies vaccinales. Certaines utilisent ce qu’on appelle des antigènes tumoraux, des marqueurs moléculaires qui sont rares sur les cellules saines mais abondants sur les cellules cancéreuses. Le vaccin Lynch cible plutôt les « néoantigènes », un type d’antigène puissant que l’on ne trouve que sur les cellules tumorales. Certains ne déploient qu’un seul antigène, tandis que d’autres en utilisent un grand nombre, dans le but d’offrir une protection générale contre le cancer. La meilleure approche n’est pas claire, et les développeurs sont également confrontés au défi difficile de mesurer le succès sans attendre des décennies que des personnes saines développent des cancers.

Les premiers essais laissent entrevoir des résultats prometteurs. Si l’idée fonctionne pour prévenir un ou quelques cancers, elle pourrait être étendue pour atteindre un objectif ambitieux suggéré par le président Joe Biden : développer un vaccin qui pourrait prévenir de nombreux types de cancer, sur le modèle des vaccins à ARN messager (ARNm) qui ont aidé à combattre la pandémie de COVID-19. « Nous sommes loin d’un vaccin général » pour prévenir le cancer, déclare l’oncologue médicale Shizuko Sei de la division de la prévention du cancer de l’Institut national du cancer. « Mais cela pourrait se faire dans un avenir lointain. C’est une approche par étapes ».

Les efforts visant à exploiter le système immunitaire pour lutter contre le cancer ne datent pas d’hier. Dans les années 1890, le médecin William Coley a signalé que des injections de toxines bactériennes – une sorte de vaccin – réduisaient parfois les tumeurs des patients, apparemment en stimulant le système immunitaire. Des décennies plus tard, des chercheurs ont découvert que les cellules immunitaires appelées lymphocytes T pouvaient reconnaître les antigènes tumoraux comme étrangers et attaquer les cancers. Cette découverte a donné naissance à deux classes de thérapies approuvées : des médicaments qui lèvent les freins moléculaires des cellules T afin qu’elles puissent intensifier leur attaque anticancéreuse, et des cellules T modifiées pour se concentrer sur les cellules cancéreuses. Ces deux types de traitement ont connu un succès remarquable contre certains cancers.

Un troisième type d’immunothérapie, les vaccins pour traiter le cancer, a pris du retard. Les efforts ont décollé au début des années 1990, lorsque les chercheurs ont commencé à recenser des dizaines d’antigènes tumoraux susceptibles de réveiller les défenses immunitaires d’un patient. Souvent, ces antigènes sont des protéines que les cellules cancéreuses utilisent pour se développer ou se propager, de sorte que les antigènes sont de bons marqueurs des cellules cancéreuses.

Mais malgré les données prometteuses obtenues lors d’expériences sur des animaux, la plupart des vaccins thérapeutiques n’ont pas réussi à stopper la croissance des tumeurs chez l’homme. Comme les antigènes associés aux tumeurs peuvent également être présents en faible quantité sur des cellules normales, le système immunitaire a tendance à les ignorer. La chimiothérapie ou d’autres traitements lourds que reçoivent les patients atteints de cancer affaiblissent également leur réponse immunitaire, et les tumeurs sont protégées par leur « microenvironnement » – des cellules et des molécules environnantes qui suppriment les lymphocytes T tueurs et les empêchent de pénétrer dans les tumeurs. Le seul vaccin thérapeutique approuvé, pour le cancer avancé de la prostate, ne prolonge la vie que de 4 mois.

Certains scientifiques pensaient que les vaccins contre le cancer seraient plus efficaces pour prévenir que pour traiter la maladie. L’un de ces partisans était Olivera Finn, immunologiste spécialiste du cancer à l’université de Pittsburgh, dont l’équipe a découvert en 1989 le premier antigène associé à une tumeur : une version de MUC1, une protéine de surface cellulaire chargée de sucre. Cette version altérée marque de nombreux types de cellules cancéreuses.

Nous sommes inspirés parce que l’impact sera massif.
-Robert Vonderheide/Penn Medicine

Mme Finn a mis au point un vaccin constitué de courts tronçons de MUC1. Dans la première étude d’un vaccin préventif chez des personnes en bonne santé, elle a testé l’innocuité du vaccin chez 39 personnes qui avaient déjà eu des polypes précancéreux du côlon, ce qui les exposait à un risque élevé de cancer du côlon. En 2013, son équipe a rapporté que 17 d’entre elles avaient une forte réponse immunitaire, avec des niveaux d’anticorps contre la version tumorale de MUC1 beaucoup plus élevés que ceux observés précédemment chez les patients cancéreux qui avaient reçu le vaccin comme traitement. Les 22 autres personnes, qui ne produisaient pas d’anticorps, avaient des cellules immunosuppressives dans leur sang, qui semblaient provenir de l’ablation de leurs polypes, explique Mme Finn.

Le succès modeste de l’essai a conduit à un essai plus vaste, contrôlé par placebo, visant à déterminer si le vaccin empêchait la formation de nouveaux polypes chez les personnes qui avaient subi une ablation. Cette fois, seuls 11 des 53 participants ayant reçu le vaccin ont produit des anticorps en quantité abondante, peut-être parce que les polypes immunosuppresseurs des patients n’avaient été enlevés que récemment. Mais parmi les 11 personnes qui ont réagi, seuls trois ont vu leurs polypes réapparaître dans l’année qui a suivi l’administration du vaccin, contre 31 des 47 participants du groupe placebo, rapporte l’équipe de Finn dans un article soumis à une revue.

« C’était très encourageant », dit Finn. « Lorsque vous n’avez aucune récidive chez les répondeurs, vous savez que le vaccin fonctionne ». L’ajout d’un traitement qui bloque les cellules immunosuppressives pourrait augmenter les taux de réponse, dit-elle. Son équipe prévoit maintenant des essais du vaccin MUC1 pour plusieurs affections précancéreuses.

L’un des inconvénients de la stratégie vaccinale de Finn est que les courtes protéines, ou peptides, qu’il contient déclenchent principalement une branche du système immunitaire : les cellules B qui fabriquent les anticorps. « Pour obtenir une immunité contre le cancer, nous devons vraiment mobiliser les lymphocytes T », explique Robert Vonderheide, immunologue spécialiste du cancer et directeur du Abramson Cancer Center de Penn Medicine. La meilleure façon d’y parvenir est d’injecter les instructions génétiques de l’antigène plutôt que l’antigène lui-même. Des cellules immunitaires spéciales absorbent alors l’ADN ou l’ARN, fabriquent l’antigène, le découpent et affichent à la surface de leurs cellules des morceaux adaptés au système immunitaire de la personne concernée. Ces cellules présentatrices d’antigènes apprennent ensuite aux lymphocytes T à reconnaître et à tuer les cellules tumorales.

L’équipe de Vonderheide teste actuellement un vaccin à base d’ADN ciblant un antigène différent qui marque de nombreuses tumeurs : hTERT, un petit morceau de télomérase, une enzyme qui protège les chromosomes lorsque les cellules cancéreuses prolifèrent.

Les résultats d’un essai testant l’innocuité du vaccin chez 93 patients en rémission après un traitement contre divers cancers étaient encourageants. Toutes les personnes, sauf quatre, ont produit des lymphocytes T qui se concentrent sur le hTERT, a indiqué l’équipe dans le Journal for ImmunoTherapy of Cancer en juillet 2021. Et il y avait un indice que le vaccin éloignait le cancer. Parmi les 34 personnes qui avaient eu un cancer du pancréas, 41 % n’avaient toujours pas de cancer après 18 mois. Chez d’autres patients atteints de cancer du pancréas en rémission, la tumeur réapparaît dans un délai moyen de 12 mois.

L’équipe de Penn étudie actuellement l’innocuité et les réponses immunitaires au vaccin chez 16 personnes en rémission de cancers antérieurs et ayant hérité de mutations dans les gènes BRCA1 ou BRCA2, des gènes du cancer relativement courants qui augmentent le risque de cancer du sein et de certains autres cancers. L’année prochaine, les chercheurs prévoient d’administrer le vaccin à 28 personnes présentant des mutations BRCA et n’ayant jamais eu de cancer.

Les vaccins de prévention du cancer à l’essai

Les tests cliniques prévus et en cours sur les vaccins destinés à prévenir le cancer sont les suivants :

Mais comme l’hTERT se trouve sur certaines cellules normales ainsi que sur les cellules cancéreuses, un vaccin pourrait déclencher une attaque auto-immune sur les cellules saines, suggère l’immunologiste Vincent Tuohy de la Cleveland Clinic. Il a conçu un vaccin pour la prévention du cancer du sein qui pourrait être plus sûr parce qu’il contient une protéine des cellules mammaires appelée alpha-lactalbumine que les gens ne produisent qu’en fin de grossesse et pendant l’allaitement. La production de cette protéine est également présente dans le cancer du sein triple négatif, une forme agressive de la maladie. L’équipe de Tuohy vérifie si son vaccin protéique peut stimuler une réponse immunitaire chez 24 femmes qui ont été traitées pour un cancer du sein triple négatif et qui n’ont pas l’intention de tomber enceinte. La prochaine étape, dit-il, sera un essai chez des femmes en bonne santé porteuses de mutations BRCA1, qui sont prédisposées à ce type de cancer.

D’autres équipes espèrent offrir une protection plus large contre le cancer du sein. Sans se laisser décourager par le fait d’avoir été qualifié de « malavisé » en 2012, le NBCC est sur le point de tester un vaccin contre le cancer du sein, dans un premier temps chez des survivantes du cancer du sein en bonne santé. La présidente du groupe de défense, Fran Visco, explique qu’elle a fixé cet objectif ambitieux parce qu’elle était « frustrée par le manque d’innovation dans le domaine du cancer du sein ». Avec des partenaires scientifiques, elle a opté pour un vaccin qui combine six antigènes tumoraux, dont hTERT et MUC1. « Nous ne savons pas quel type de cancer du sein une femme va avoir », explique Keith Knutson, immunologiste à la Mayo Clinic, qui dirige l’essai. Les vaccins polyvalents « seront probablement plus efficaces que les vaccins ciblant une seule protéine », déclare Nora Disis, immunologue spécialiste du cancer à l’université de Washington à Seattle, qui développe un tel vaccin pour prévenir le cancer du côlon.

Alors que certaines équipes tentent d’élargir la réponse immunitaire déclenchée par les vaccins contre le cancer, d’autres veulent la rendre plus sûre et plus précise en ciblant les néoantigènes, que l’on trouve uniquement sur les cellules cancéreuses. Ces efforts se sont accélérés au cours de la dernière décennie grâce à l’essor du séquençage du génome des tumeurs, qui a révélé une multitude de néoantigènes. Certains stimulent la croissance du cancer, tandis que d’autres n’ont aucune fonction apparente. La plupart sont propres à chaque cancer, ce qui constitue un obstacle au développement de vaccins préventifs, qui doivent cibler des marqueurs prévisibles à l’avance.

Cependant, certains néoantigènes apparaissent de manière fiable sur les tumeurs de nombreuses personnes. Par exemple, le cancer du pancréas est presque toujours déclenché par des mutations d’une protéine de croissance appelée KRAS, qui donnent lieu à un ensemble prévisible de néoantigènes. Ce printemps, l’immunologiste Elizabeth Jaffee et sa collègue Neeha Zaidi de l’université Johns Hopkins commenceront à tester l’innocuité d’un vaccin contenant des peptides KRAS mutés chez 25 hommes et femmes qui n’ont pas eu de cancer mais qui sont à haut risque en raison d’une mutation héréditaire ou d’antécédents familiaux. KRAS est comme le talon d’Achille du cancer du pancréas, explique le Dr Jaffee : c’est le premier de plusieurs gènes à subir une mutation. Par conséquent, l’équipe espère que les cellules tumorales précoces ne seront pas en mesure d’échapper au vaccin en abandonnant KRAS et en trouvant un autre moyen de se développer.

Les cancers liés au syndrome de Lynch présentent également un ensemble prévisible de néoantigènes. Cela s’explique par le fait que le problème de réparation de l’ADN des patients entraîne des mutations de type « frameshift », qui modifient la façon dont la machinerie protéinique d’une cellule lit un gène, brouillant ainsi la protéine qui en résulte de manière cohérente. Un vaccin peptidique contenant quelques-uns de ces néoantigènes, mis au point par une équipe allemande, n’a provoqué aucun effet secondaire grave lorsqu’il a été testé chez des personnes atteintes de cancer. Un vaccin similaire conçu pour des souris atteintes du syndrome de Lynch a réduit la croissance tumorale, ont rapporté les chercheurs en juillet 2021 dans Gastroenterology.

Le vaccin que l’équipe de Vilar-Sanchez va tester est plus ambitieux : il s’agit de virus modifiés pour porter l’ADN de 209 néoantigènes à décalage de cadre présents dans les tumeurs de Lynch. La réponse du système immunitaire à des néoantigènes spécifiques varie d’une personne à l’autre, et les tumeurs de différents individus ne produiront pas toutes le même ensemble. « Par conséquent, la meilleure [approche] est d’en avoir plusieurs », déclare Elisa Scarselli, responsable scientifique de Nouscom, une société italienne qui développe le vaccin.

Le vaccin est également développé en tant que traitement et, dans le cadre d’un premier test, Nouscom l’administre en même temps qu’un médicament d’immunothérapie à des patients atteints de cancers métastatiques présentant des mutations de type frameshift comme celles du syndrome de Lynch. Lors d’une réunion à l’automne 2021, la société a indiqué que le traitement avait réduit les tumeurs chez sept des douze premiers patients. « Nous pensons vraiment que nous verrons encore plus d’immunogénicité chez les porteurs sains de la maladie de Lynch » car ils devraient avoir un système immunitaire plus fort, dit Scarselli.

L’essai de Vilar-Sanchez, qui débutera dans quelques mois, consistera à administrer le vaccin à 45 volontaires atteints du syndrome de Lynch – à la fois des personnes en rémission après un traitement contre le cancer et d’autres qui n’ont jamais eu de tumeurs. Les investigateurs évalueront si le vaccin stimule une réponse immunitaire et s’il a un effet apparent sur les polypes ou la formation de tumeurs.

Si les résultats sont bons, l’étape suivante consistera en une étude randomisée portant sur des centaines de patients sur une période de 5 à 10 ans peut-être. « Il y a beaucoup à gagner » si le vaccin fonctionne, dit Vilar-Sanchez. « Un vaccin contre le cancer ne va pas réduire le risque à zéro, mais il pourrait avoir un impact sur la fréquence du dépistage. » Il pourrait également aider les patients à décider s’ils doivent subir une hystérectomie pour prévenir les cancers de l’endomètre, qui sont fréquents chez les personnes atteintes du syndrome de Lynch.

Tous les vaccins préventifs seraient confrontés à un long chemin vers l’approbation réglementaire si les chercheurs devaient attendre l’apparition de tumeurs pour juger de l’efficacité du vaccin. Ils chercheront donc également des mesures de protection de substitution, comme la réduction de la croissance des polypes chez les personnes sujettes au cancer du côlon. Pour le cancer du sein, les chercheurs ne disposent pas encore de biomarqueurs, mais ils espèrent en trouver, peut-être un changement dans les cellules immunitaires véhiculées par le sang ou dans le tissu mammaire, dit Vonderheide.

« Nous devons être suffisamment intelligents pour présenter à la FDA [l’administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments] un biomarqueur de réussite », déclare Vonderheide. « C’est formidable. Mais nous sommes inspirés car l’impact sera massif. »

Quels que soient leurs antigènes préférés, de nombreux scientifiques s’attendent à modeler leurs prochains vaccins préventifs sur les principaux vaccins COVID-19, qui utilisent une particule lipidique pour transporter l’ARNm des antigènes dans les cellules. Les vaccins à ARNm sont plus faciles à fabriquer et à administrer que les vaccins à ADN ou viraux, et la pandémie a montré qu’ils sont généralement sûrs et qu’ils stimulent une forte réponse. « Le fait que les vaccins à ARNm aient démontré leur innocuité chez des milliards de personnes en bonne santé de tous âges fait de l’ARNm une très bonne plateforme » pour les vaccins préventifs contre le cancer, affirme M. Jaffee.

La Maison Blanche vise également les vaccins à ARNm pour prévenir le cancer. Ils figurent sur la liste des projets potentiels de la nouvelle campagne Cancer Moonshot et de la nouvelle agence de recherche à haut risque et à haute récompense, l’ARPA-H (Advanced Research Projects Agency for Health). Un document conceptuel pour l’ARPA-H présente l’objectif comme suit : « Utiliser des vaccins à ARNm pour apprendre au système immunitaire à reconnaître 50 mutations génétiques courantes à l’origine de cancers, afin que l’organisme élimine les cellules cancéreuses dès leur apparition. »

Cette description fait froncer quelques sourcils. « Ce serait héroïque », dit Mme Finn, car les antigènes du vaccin devraient couvrir non seulement un très grand nombre de mutations cancéreuses, mais aussi « l’incroyable diversité génétique » des réponses immunitaires des individus. « Ce n’est pas impossible, mais ce n’est pas simple », dit-elle.

Le généticien clinique Steven Lipkin, de Weill Cornell Medicine, qui travaille sur les vaccins contre le syndrome de Lynch, fait preuve d’un optimisme prudent, notant qu’un vaccin qui réduirait les taux des cancers les plus courants « d’un tiers ou de la moitié chez un grand nombre de personnes serait un avantage considérable ».

Une équipe teste déjà un vaccin préventif multicancer – pas encore chez l’homme, mais chez le chien. Dans le cadre d’un essai de cinq ans, une équipe administre à 400 chiens d’âge moyen un vaccin contenant 31 antigènes de huit cancers canins courants (400 autres chiens reçoivent un vaccin placebo). (Elle s’appuie sur les néoantigènes ARN, des molécules peu étudiées qui résultent d’erreurs de traitement de l’ARN plutôt que de mutations de l’ADN. Ces néoantigènes sont beaucoup plus abondants que les néoantigènes de l’ADN chez les chiens et les humains, et sont « hautement immunogènes », explique le développeur et biochimiste Stephen Johnston du Biodesign Institute de l’Arizona State University, à Tempe. S’ils s’avèrent efficaces, ils pourraient faciliter la réalisation de l’objectif de la Maison Blanche de développer un vaccin humain contre le pancancer, dit-il.

Bert Vogelstein, généticien spécialiste du cancer à Johns Hopkins, est un autre partisan d’un vaccin universel de prévention du cancer. Il note que le séquençage a montré qu' »un nombre relativement faible de gènes est impliqué dans la plupart des cancers », ce qui suggère qu’un nombre limité d’antigènes pourrait conduire à une large protection. Un tel vaccin « ressemble à de la science-fiction », dit Vogelstein, mais « un effort concerté de nombreux laboratoires » pourrait y parvenir. Sei est d’accord : « Ce n’est pas de la folie. C’est possible. »

Pour Dave Dubin, même un succès plus limité – un vaccin contre le syndrome de Lynch – « pourrait changer la donne », dit-il, si cela signifiait moins de dépistages du cancer et plus d’interventions chirurgicales majeures. « L’objectif serait presque de vivre une vie normale ».