Fibrose kystique : Causes et facteurs de risque

Lafibrose kystique

est une maladie héréditaire et mortelle qui touche environ 30 000 Américains et jusqu’à 100 000 personnes dans le monde. Elle est causée par un défaut génétique du gène du récepteur transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR), qui crée la protéine impliquée dans la production de la sueur, des liquides digestifs et du mucus. Si cette protéine est défectueuse, elle peut entraîner une accumulation anormale de mucus dans les poumons, le blocage des enzymes digestives dans les intestins, ainsi que d’autres symptômes et complications graves.

Il existe plus de 2 000 mutations CFTR connues. Pour que vous soyez atteint de mucoviscidose, vous devez avoir hérité de deux copies de la mutation CFTR, une de chaque parent. Bien que les progrès en matière de diagnostic et de traitement aient augmenté l’espérance de vie des personnes atteintes de la maladie, il n’existe toujours pas de remède.

Génétique

La fibrose kystique (FK) est un trouble autosomique récessif. C’est le type de maladie dont vous ne pouvez hériter que si vos deux parents apportent une seule copie d’un gène récessif (dans ce cas, la mutation CFTR).

Par définition, un gène récessif est un gène qui peut être masqué par un gène dominant. C’est le cas par exemple des yeux bleus, qui sont un trait récessif, et des yeux bruns, qui sont un trait dominant. Si vous n’héritez que d’un seul gène récessif, vous ne présenterez pas le trait récessif mais serez plutôt porteur du gène.

En ce qui concerne la FK, vous pouvez hériter de la maladie si chacun de vos parents est porteur d’une mutation CFTR ou de la FK elle-même. En revanche, si l’un de vos parents est porteur et que l’autre est atteint de FK, vous avez une chance sur deux d’être atteint de FK ou d’être porteur. Malheureusement, il n’y a rien qu’un parent puisse faire pour influencer les chances d’héritage dans un sens ou dans l’autre.

Race et ethnie

La mucoviscidose est la plus répandue chez les personnes d’origine nord-européenne et touche un nouveau-né sur 3 000. Elle est moins fréquente chez les personnes d’origine africaine ou asiatique et ne touche les femmes que légèrement plus que les hommes.

Aux États-Unis, le taux de FK varie en fonction de la population raciale. On estime que le nombre d’Américains porteurs d’une mutation de la CFTR

est de l’ordre de 1 000 :

1 Américain d’origine caucasienne sur 29 (1 sur 3 500 risques)
1 Hispano-Américain sur 46 (1 sur 10 000 risques)
1 Afro-Américain sur 65 (1 sur 20 000 risque)
1 Américain d’origine asiatique sur 90 (1 sur 100 000 risque)

Le taux réel de bébés nés avec la FK

se situe aux alentours :

1 sur 3 500 Caucasiens-Américains
1 hispano-américain sur 10 000
1 Afro-Américain sur 20 000
1 sur 100 000 Asiatiques-Américains

Le pays ayant le taux le plus élevé de bébés nés avec la FK est l’Irlande, où une naissance sur 1 353 sera affectée, selon une étude épidémiologique publiée dans le Biomedical and Biotechnology Research Journal

Types de mutations du CFTR

Toutes les mutations CFTR ne sont pas créées égales. Les mutations sont divisées en six classes en fonction des caractéristiques du défaut et de leur impact sur l’organisme. Les classes 1, 2 et 3 entraîneront les symptômes « classiques » les plus graves de la FK, tandis que les classes 4, 5 et 6 sont plus légères en comparaison.

Le rôle de la protéine CFTR est de contrôler le mouvement de l’eau et du sel dans et hors des cellules. Ce faisant, elle aide à réguler la production de mucus, de sueur, de salive, de larmes et d’enzymes digestives. En fonction du degré de défectuosité de la protéine, ces systèmes peuvent présenter des dysfonctionnements souvent graves.

Les classes de mutations CFTR peuvent être décrites de manière générale comme suit :

Classe 1 : La mutation entraîne la production de peu ou pas de CFTR.
Classe 2 : la mutation entraîne une déformation et une non-fonctionnalité de la CFTR.
Classe 3 : la mutation provoque un « défaut de porte » où la CFTR bloque le mouvement de l’eau et du sel à l’intérieur et à l’extérieur des cellules.
Classe 4 : la mutation provoque un « défaut de conductance » où la CFTR limite le mouvement du sel dans et hors des cellules.
Classe 5 : La mutation diminue la production de la protéine CFTR.
Classe 6: la mutation entraîne une CFTR fonctionnelle et instable qui doit être remplacée en permanence.

Différentes combinaisons de mutations peuvent conduire à différentes classes de maladies. La mutation deltaF508, observée dans environ 70 % des cas, en est un exemple. Si vous héritez du deltaF508 des deux parents, vous aurez une CFTR non fonctionnelle caractéristique de la maladie de classe 2. D’autres gènes, appelés gènes modificateurs, peuvent dégrader davantage la fonction des protéines et entraîner une aggravation des symptômes.

Physiologie

Pour comprendre comment les défauts de la CFTR provoquent la mucoviscidose, il faut examiner de plus près les systèmes que la protéine est censée réguler.

La protéine CFTR est appelée protéine canal. Elle est produite par l’organisme dans le seul but de maintenir l’équilibre de l’eau et du sel dans les cellules. Dans des circonstances normales, si quelque chose affecte cet équilibre, la CFTR va déplacer l’eau et le sel dans et hors de la cellule pour maintenir la stase (l’équilibre).

Dans le cas de la mucoviscidose, la protéine CFTR fonctionne anormalement. Plutôt que de faire entrer et sortir l’eau des cellules, l’eau est piégée, ce qui entraîne l’épaississement et l’accumulation du mucus à l’extérieur de la cellule.

Cette accumulation interfère de différentes façons avec le fonctionnement normal des organes :

Dans les poumons, l’accumulation de mucus peut bloquer les voies respiratoires, provoquant une inflammation et augmentant le risque d’infection, d’hypertension pulmonaire et de lésions tissulaires.
Dans le tube digestif, l’accumulation peut bloquer la sécrétion d’enzymes digestives par le pancréas. Cela peut interférer avec l’absorption des nutriments dans les intestins, entraînant une malnutrition et une mauvaise croissance. Une pancréatite chronique peut également survenir.
Dans le foie, l’obstruction des voies biliaires peut entraver la capacité du foie à éliminer les toxines du sang, ce qui entraîne des cicatrices, des calculs biliaires et une cirrhose.
Dans le système endocrinien, le blocage des cellules productrices d’insuline du pancréas, appelées îlots de Langerhans, peut conduire à un type de diabète qui présente les caractéristiques du diabète de type 1 et de type 2. C’est ce qu’on appelle le diabète lié à la mucoviscidose (CFRD).

Évolution de la maladie

Le seul facteur de risque de contracter la FK est d’avoir deux parents qui portent des gènes CFTR anormaux. Cela étant dit, il existe des facteurs qui peuvent influencer la gravité et la progression de la maladie.

Le principal est le moment du diagnostic et du traitement. Le dépistage des nouveau-nés est considéré comme vital car il permet un traitement immédiat de la maladie. Ce faisant, nous pouvons ralentir ou prévenir les dommages qui peuvent survenir dès les deux premiers mois de la vie.

Selon une étude publiée dans Current Opinions in Pulmonary Medicine

, les enfants qui sont traités après l’apparition des symptômes de la mucoviscidose présentent généralement une diminution importante de la circulation de l’air et des signes de lésions respiratoires dès l’âge de deux ans. En comparaison, les enfants identifiés et traités à la naissance auront, à l’âge de deux ans, une fonction pulmonaire comparable à celle d’un enfant d’un an du groupe traité tardivement.
Un traitement précoce, associé aux progrès des pharmacothérapies, signifie que les enfants diagnostiqués aujourd’hui avec la FK peuvent vivre jusqu’à 40 ou 50 ans et rester largement épargnés par la maladie.

Malgré les progrès réalisés en matière de diagnostic et de traitement, des difficultés subsistent. En fin de compte, la fibrose kystique est influencée autant par ce que nous pouvons contrôler que par ce que nous ne pouvons pas.

Parmi les facteurs de risque liés à de moins bons résultats, on peut citer

- Unemauvaise croissance est le facteur le plus fortement associé à une maladie pulmonaire grave, selon une recherche de l’Université du Wisconsin. Pour ce faire, les personnes atteintes de FK doivent consommer un très grand nombre de calories pour maintenir leur poids et leur croissance, ce qui est souvent difficile en cas d’atteinte intestinale grave.
- Lesous-traitement aux antibiotiques est un autre facteur de risque courant. En raison du risque élevé d’infections bactériennes, les personnes atteintes de FK sont généralement placées sous antibiotiques prophylactiques (préventifs) même si elles sont en bonne santé. Un traitement insuffisant peut augmenter le risque d’infection, tandis que l’utilisation irrégulière des antibiotiques sur le long terme peut entraîner une résistance, limitant ainsi les options de traitement à l’avenir.
- L’infection àPseudomonas aeruginosa , une bactérie couramment acquise par les personnes qui ont été hospitalisées pendant plus d’une semaine, est associée à une progression rapide de la maladie. À ce titre, l’hospitalisation est considérée comme un facteur de risque indépendant de la progression de la maladie.
- Laconsommation d’alcool peut accélérer les lésions hépatiques tout en augmentant le risque de pancréatite aiguë ou chronique, selon une recherche publiée dans la revue Gastroenterology.
- Lafumée secondaire augmente le risque d’infections et de complications presque autant que le tabagisme lui-même. Selon une recherche de la faculté de médecine de l’université John Hopkins, la fumée secondaire est associée à une diminution de 10 % de la capacité et de la fonction pulmonaires. Bien que cela ne semble pas être une perte grave, cela signifie en fin de compte qu’un jeune de 17 ans atteint de FK exposé à la fumée secondaire aurait la même fonction pulmonaire qu’un jeune de 24 ans atteint de FK qui n’a pas été exposé.