L’angiogenèse est définie comme la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir la croissance des tissus. Elle est nécessaire dans le développement d’un bébé, et « bonne » dans le cadre de la réparation des tissus, mais mauvaise dans le cadre du cancer. L’angiogenèse est, en fait, une caractéristique du cancer, étant nécessaire à la fois pour la croissance (progression) et la propagation (métastases) du cancer. Avant qu’une tumeur puisse atteindre une taille supérieure à quelques millimètres, de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour assurer un approvisionnement adéquat des cellules en oxygène et en nutriments. Comme les tumeurs ne peuvent pas se développer en l’absence d’angiogenèse, des médicaments appelés angiogenèse sont maintenant utilisés pour plusieurs types de cancer.
L’angiogenèse implique la germination ou la division de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux sanguins déjà présents (vascularisation existante), contrairement au terme de vasculogenèse qui signifie « origine » de nouveaux vaisseaux sanguins. En raison de son importance, l’angiogenèse est soigneusement régulée par les deux substances qui stimulent et inhibent le processus.
Définition et principes de base
Le terme angiogenèse est dérivé des mots racines angio, qui signifie sang, et genesis, qui signifie formation. Le terme lymphangiogénèse fait référence à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques.
Histoire
Le concept d’angiogénèse a été mis en avant pour la première fois il y a quelques siècles, mais la dépendance de la croissance des tumeurs à l’angiogénèse n’a été bien comprise qu’au début des années 1970, lorsque Judah Folkman a suspecté que la prévention de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les petits cancers pouvait empêcher leur croissance. Le premier médicament destiné à inhiber l’angiogenèse a été approuvé en 2004.
Bonne ou mauvaise angiogenèse (normale ou anormale)
L’angiogenèse peut être un processus corporel normal et sain lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires. Elle se produit lors de la croissance des enfants, lorsque la muqueuse utérine se détache chaque mois chez les femmes en période de menstruation et lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires au processus de cicatrisation. Les chercheurs cherchent en fait des moyens de stimuler l’angiogenèse dans le cadre d’une lésion tissulaire, par exemple après une crise cardiaque.
L’angiogenèse signifie essentiellement la même chose que la néovascularisation, bien que la néovascularisation se réfère à tout type de vaisseau sanguin (artère, veine, capillaire, vaisseau lymphatique).
Angiogenèse vs. vascularisation
Il existe un certain nombre de termes qui décrivent la croissance des vaisseaux sanguins avec quelques différences importantes. L’angiogenèse fait référence à l’utilisation de vaisseaux sanguins préexistants . La vascularogenèse, en revanche, fait référence à la formation de novo (originelle) de vaisseaux sanguins dans l’embryon. Ces vaisseaux sanguins de novo proviennent de cellules immatures connues sous le nom d’angioblastes qui se différencient (deviennent plus matures) en cellules endothéliales. (Certaines recherches suggèrent toutefois que la vascularisation pourrait jouer un rôle dans certains cancers).
Le rôle de l’angiogenèse dans la croissance des cancers
L’angiogenèse présente un intérêt pour le cancer car les cancers nécessitent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer et se métastaser. L’angiogenèse est nécessaire à la croissance des cancers dont la taille dépasse environ un millimètre (1 mm). Les cancers le font en sécrétant des substances qui stimulent l’angiogenèse, et donc la croissance du cancer.
Rôle dans la métastase (propagation)
En plus d’être un processus nécessaire à la croissance des cancers et à l’invasion des tissus voisins, l’angiogenèse est nécessaire à l’apparition des métastases. Pour que les cellules cancéreuses puissent voyager et s’installer quelque part au-delà de leur origine, ces cellules doivent faire entrer de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir leur croissance à leur nouvel emplacement.
Le processus de l’angiogenèse
Le processus d’angiogenèse comporte plusieurs étapes impliquant des cellules endothéliales (les cellules qui tapissent les vaisseaux). Ces étapes sont les suivantes :
- L’initiation : Le processus d’angiogenèse doit être activé par un signal (avant cela, on pense que les vaisseaux sanguins doivent se dilater et devenir plus perméables)
- Germination et croissance (prolifération)
- Migration
- Formation des tubes
- Différenciation (maturation)
Les cancers recrutent également des cellules appelées péricytes qui jouent un rôle important dans le soutien des nouveaux vaisseaux sanguins.
L’ensemble du processus est soigneusement régulé par des protéines qui peuvent faire pencher la balance dans un sens ou dans l’autre, en activant ou en inhibant l’angiogenèse. À chacune de ces étapes, le microenvironnement de la tumeur, ou le tissu normal qui entoure la tumeur, joue un rôle crucial.
Quand elle se produit
En général, on peut considérer que l’angiogenèse est « éteinte ». Lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour la réparation de plaies ou après les règles, le processus peut être « activé » à nouveau, mais généralement pour une période très courte. Cependant, même lorsque l’angiogenèse est « activée », elle est soigneusement régulée par des signaux dans le milieu environnant.
On pense qu’un manque d’oxygène (hypoxie) dans une tumeur stimule l’angiogenèse. Cela se produit lorsque le rapport surface/volume d’une tumeur est trop faible pour que la diffusion seule puisse « nourrir » une tumeur. En réponse à l’hypoxie, les cellules cancéreuses envoient des messages ou des « signaux » aux vaisseaux sanguins qui se trouvent à proximité, qui stimulent les vaisseaux à développer de nouvelles extensions qui alimenteront la tumeur.
C’est un exemple de l’importance du microenvironnement de la tumeur, car les cellules cancéreuses « recrutent » en fait des cellules normales dans leur voisinage pour les aider à se développer.
(Les détails de cette signalisation dépassent le cadre de cet article, mais on pense que l’hypoxie des cellules cancéreuses entraîne la production de facteur induisant l’hypoxie. Ce facteur, à son tour, augmente l’expression des gènes (conduit à la production de protéines codées par les gènes), qui conduisent à l’angiogenèse. L’un de ces gènes est le VEGF).
Comment cela se produit
En réponse à l’hypoxie, les cellules cancéreuses peuvent soit sécréter des signaux elles-mêmes, soit influencer d’autres cellules pour qu’elles sécrètent des signaux. Un exemple de l’un de ces messagers est le VEGF ou facteur de croissance enodothélial vasculaire. Le VEGF, à son tour, se lie aux récepteurs du VEGF sur les cellules endothéliales normales (les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins), leur signalant de se développer (et augmentant leur survie). Dans le cas du cancer, cependant, l’angiogenèse nécessite à la fois des facteurs d’activation et l’inhibition de facteurs inhibiteurs.
Régulation de l’angiogenèse
Nous avons utilisé l’exemple du VEGF ci-dessus, mais il existe en fait des dizaines de protéines qui activent et inhibent l’angiogenèse. Si l’activité accrue des facteurs d’activation est importante, on pense que l’activation seule ne suffit pas pour que l’angiogenèse se produise dans le cancer. Les facteurs qui inhibent la croissance des vaisseaux sanguins doivent également présenter une activité moindre qu’ils ne le feraient autrement.
Activation et facteurs d’activation
Il existe un certain nombre de protéines différentes qui peuvent stimuler (activer l’angiogenèse) par différentes voies de signalisation. Parmi celles-ci, on peut citer
- Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) : Le VEGF est « exprimé » dans environ 50% des cancers
- Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)
- Facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF)
- Transformer le facteur de croissance
- Facteur de nécrose tumorale (TNF)
- Facteur de croissance épidermique
- Facteur de croissance des hépatocytes
- Facteur de stimulation des colonies de granulocytes
- Facteur de croissance du placenta
- Interleukine-8
- Autres substances, y compris d’autres cytokines, des enzymes qui dégradent les vaisseaux sanguins, et plus
Les facteurs d’activation agissent souvent ensemble dans la croissance de la tumeur. Par exemple, les cellules endothéliales qui sont activées par le VEGF peuvent sécréter un facteur de croissance dérivé des plaquettes. Le PDGF, à son tour, se lie aux récepteurs sur les péricytes (les cellules de soutien mentionnées ci-dessus). Cette liaison amène les péricytes à sécréter davantage de VEGF, ce qui renforce le processus.
Inhibition et inhibiteurs angiogéniques
Il existe également un certain nombre de substances qui jouent un rôle inhibiteur pour arrêter ou prévenir l’angiogenèse. En voici quelques-unes :
- Angiostatine
- Endostatine
- Interféron
- Facteur plaquettaire 4
- La protéine thrombospondine-1 (cette protéine semble inhiber la croissance et la migration des cellules endothéliales et active les enzymes qui provoquent la mort des cellules)
- Prolactin
- Interleukine-12
Comme on l’a vu, l’angiogenèse dans le cancer nécessite à la fois l’activation et la réduction de l’inhibition des facteurs d’angiogenèse. La présence de mutations TP53 (mutations présentes dans environ la moitié des cancers) est un exemple de la manière dont cela se produit. Le gène p53 code pour une protéine (la protéine tumorale 53) qui protège contre le développement du cancer. Lorsque la protéine est anormale (produite par un gène muté), l’un des effets est une diminution de la production de thrombospondine-1, un facteur inhibiteur.
Régulation de l’angiogenèse et des métastases
La régulation (équilibre entre facteurs activants et inhibiteurs) de l’angiogenèse peut aider à expliquer pourquoi les cancers sont plus susceptibles de se propager à certains tissus (comme les os, le foie ou les poumons) que d’autres. Certains tissus produisent plus de facteurs inhibiteurs que d’autres.
Types d’angiogenèse
Il existe deux principaux types d’angiogenèse (il existe également des types moins courants qui ne sont pas abordés ici) :
- L’angiogenèse de germination : L’angiogenèse de germination est la forme d’angiogenèse la mieux comprise et décrit comment de nouveaux vaisseaux sanguins jaillissent essentiellement des vaisseaux existants, un peu comme la croissance des branches d’un arbre qui augmente en taille.
- Angiogenèse en fente : Aussi appelée angiogenèse intususceptive, l’angiogenèse fendante a été décrite pour la première fois en 1986
Il est important de noter que lorsque l’angiogenèse est déclenchée par une hypoxie (comme dans le cas du cancer), les vaisseaux sanguins qui sont produits ne sont pas « normaux » mais plutôt anormaux sur le plan structurel, de sorte qu’ils sont répartis de manière inégale dans une tumeur, et même alors, le flux sanguin peut être irrégulier et incohérent.
Angiogenèse et traitement du cancer
La prise en charge de l’angiogenèse peut jouer un rôle dans le traitement par l’utilisation d’inhibiteurs de l’angiogenèse, mais il est important de noter que l’angiogenèse peut également affecter d’autres traitements. Par exemple, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (puisqu’ils diffèrent des vaisseaux sanguins normaux) peut interférer avec la capacité des médicaments de chimiothérapie à atteindre une tumeur.
Inhibiteurs de l’angiogenèse
Les inhibiteurs de l’angiogenèse (médicaments anti-angiogenèse) sont des médicaments qui bloquent la capacité des tumeurs à former de nouveaux vaisseaux sanguins, et donc à croître et à se propager. Ces médicaments peuvent interférer avec le processus d’angiogenèse à plusieurs endroits différents. Certains de ces médicaments inhibent l’angiogenèse en se liant directement au VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire), de sorte qu’il ne peut plus envoyer les signaux stimulant le processus. D’autres médicaments agissent à différents endroits du processus. Comme ils ciblent spécifiquement les voies impliquées dans la croissance du cancer, ils sont appelés « thérapies ciblées ».
Contrairement à de nombreux médicaments contre le cancer, ces médicaments peuvent parfois agir sur différents types de cancer. En outre, il est possible que l’on s’inquiète moins du développement d’une résistance comme c’est le cas avec tant de traitements actuellement disponibles. Cela dit, les cellules normales proches d’une tumeur (le micro-environnement de la tumeur) peuvent interférer avec leur effet en produisant des protéines qui permettent à l’angiogenèse de se poursuivre, et on pense que cette interférence pourrait être au moins partiellement responsable de la moindre efficacité des médicaments chez l’homme par rapport à ce qui a été observé en laboratoire.
Parmi les médicaments actuellement disponibles et les cancers pour lesquels ils sont parfois utilisés, on peut citer
- Affinitor ou Zortress (évérolimus) : Cancer du sein métastatique, tumeurs neuroendocriniennes (du pancréas ou PNET), cancer du rein, astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (une tumeur cérébrale bénigne)
- Avastin (bevacizumab) : Cancer du poumon, cancer du rein et cancer colorectal.
- Caprelsa (vandétanib) : Cancer de la thyroïde (médullaire)
- Cometriq (cabozantinib) : Cancer du rein, cancer médullaire de la thyroïde
- Cyramza (ramucirumab) : Cancer de l’estomac, cancer colorectal, cancer du poumon
- Inlyta (axitinib) : Cancer du rein
- Lenvima (mésylate de lenvatinib)
- Nexavar (sorafenib) : Cancer du rein, cancer du foie, cancer de la thyroïde
- Revlimid (lénalidomide) : Myélome multiple, lymphome des cellules du manteau
- Stivarga (regorafenib) : Tumeurs stromales gastro-intestinales, cancer colorectal
- Sutent (sunitinib) : Cancer du rein, tumeurs neuroendocrines du pancréas, tumeurs stromales gastro-intestinales
- Synovir ou thalomide (thalidomide) : Myélome multiple
- Votrient (pazopanib) : Sarcome des tissus mous, cancer du rein
- Zaltrap (ziv-afibercept) : Cancer colorectal
L’angiogenèse en combinaison avec d’autres traitements du cancer
Les inhibiteurs de l’angiogenèse sont généralement plus efficaces lorsqu’ils sont associés à d’autres traitements tels que la chimiothérapie. La raison en est plus facile à comprendre en examinant le mécanisme par lequel les inhibiteurs de l’angiogenèse agissent. Les inhibiteurs de l’angiogenèse ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais empêchent simplement celles-ci de grossir et de se propager (métastases). Par conséquent, pour se débarrasser d’une tumeur, d’autres traitements doivent être associés à ces médicaments.
Effets secondaires
L’angiogenèse a des effets secondaires courants tels que la fatigue, la diarrhée, la mauvaise cicatrisation des plaies et l’hypothyroïdie, mais elle peut aussi parfois entraîner des réactions indésirables graves. En voici quelques-uns :
- Hémorragie
- Les caillots de sang
- L’hypertension artérielle
- Insuffisance cardiaque
- Perforation du tube digestif
- le syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible, une affection cérébrale qui peut entraîner des maux de tête, de la confusion, une perte de vision et des convulsions
Régime antiangiogénique
Le rôle des aliments anti-angiogéniques (aliments dont les composants inhibent l’angiogenèse) dans le traitement du cancer est inconnu chez l’homme, bien que la recherche pré-clinique (recherche en laboratoire et sur les animaux) ait suggéré que l’alimentation pourrait jouer un rôle. Cependant, lorsqu’on parle de régime alimentaire, il est important de souligner qu’un régime antiangiogénique – même s’il est découvert à l’avenir pour aider à traiter le cancer – ne remplace pas les traitements anticancéreux standard.
Cela dit, de nombreux aliments qui pourraient être classés comme antiangiogéniques font partie d’un régime alimentaire sain recommandé par la plupart des oncologues. Parmi ces aliments, on peut citer
- Les légumes crucifères : Brocoli, chou-fleur, chou frisé, choux de Bruxelles, radis
- Les aliments à base d’agrumes : Oranges, citrons, pamplemousses
- Les épices : Ail, persil, curcuma, noix de muscade
- Baies : Framboises, myrtilles, mûres, fraises
Les études portant sur le rôle de certains aliments dans la santé et la maladie ont été mitigées et parfois décevantes, et il semble qu’un régime alimentaire riche en une grande variété d’aliments contenant différentes substances phytochimiques (substances chimiques d’origine végétale) soit essentiel. C’est pourquoi l’Institut américain pour la recherche sur le cancer recommande de manger un « arc-en-ciel » d’aliments chaque jour. Le régime méditerranéen a été associé à un risque global de décès plus faible, et une étude de 2019 a montré que le régime méditerranéen est très riche en aliments antiangiogéniques.
Des aliments qui peuvent aider à lutter contre le cancer du poumon
L’angiogenèse dans d’autres conditions de santé
L’angiogenèse joue un rôle non seulement dans le cancer, mais aussi dans de nombreux états de santé. L’angiogenèse dérégulée est importante dans :
- L’athérosclérose
- Rétinopathie diabétique
- Dégénérescence maculaire liée à l’âge
- Certaines maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis
Tout comme les traitements visant à arrêter ou à réduire l’angiogenèse se sont avérés efficaces pour traiter certains cancers et pourraient être utiles pour certaines maladies oculaires et affections auto-immunes, trouver des moyens de stimuler l’angiogenèse pourrait s’avérer utile pour les cardiopathies ischémiques (maladies cardiaques dues à un manque de circulation sanguine dans les artères coronaires), les ulcères cutanés chez les diabétiques, les maladies vasculaires périphériques et pour favoriser la cicatrisation des plaies.
La recherche sur l’angiogenèse du cancer est essentielle car elle joue un rôle dans la croissance et la propagation de tous les types de cancer ainsi que d’autres maladies. Étant donné que le processus nécessite le recrutement de cellules normales à proximité d’une tumeur, les recherches qui portent actuellement sur le microenvironnement tissulaire devraient permettre de mieux comprendre pourquoi l’inhibition de l’angiogenèse, jusqu’à présent, a entraîné des réponses moins qu’optimales dans le traitement du cancer.
Sources des articles (certains en anglais)
- Kerr, D. J., Pezzella, F., & Tavassoli, M. (2019). Oxford Textbook of Cancer Biology. Oxford University Press.
- Martinez-Poveda B, Torres-Vargas JA, Ocana MC, et al. The Mediterranean Diet, a Rich Source of Angiopreventive Compounds in Cancer. Nutriments. 2019. 11(9). doi:10.3390/nu11092036