Un aperçu de l'adrénoleucodystrophie (ALD)

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie dégénérative héréditaire dans laquelle la membrane entourant les cellules nerveuses, appelée myéline, commence à se dégrader. À mesure que la maladie progresse, l’ALD peut provoquer toute une série de symptômes neurologiques, dont l’hyperactivité, les crises d’épilepsie, la perte de la motricité, les troubles de la parole et de l’audition, la cécité et, finalement, une démence non réactive. Portée à l’attention du monde entier par le film « Le pétrole de Lorenzo » de 1992, l’ALD est parfois aussi appelée « maladie du pétrole de Lorenzo ».

L’ALD est une maladie génétique extrêmement rare qui touche un individu sur 20 000 à 50 000 dans le monde, et principalement des hommes. Elle peut être diagnostiquée de manière définitive grâce à un test génétique capable de détecter une mutation connue sous le nom de ABCD1 sur le chromosome X. Le même test peut être utilisé pour le dépistage prénatal, néonatal et préconceptionnel.

Bien que les symptômes puissent se manifester de la petite enfance à l’âge adulte, les jeunes garçons sont les plus gravement touchés, le décès survenant généralement entre un et dix ans après l’apparition des premiers symptômes.

Modèles d’héritage

Les symptômes de l’ALD peuvent varier selon le sexe et le stade de la vie où ils apparaissent pour la première fois. L’ALD est un trouble récessif lié à l’X, ce qui signifie que la mutation génétique est située sur le chromosome X, l’un des deux qui déterminent le sexe d’une personne. Les femmes ont deux chromosomes X (XX), et les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y (XY).

En général, les hommes sont les plus touchés par un trouble récessif lié au chromosome X, tandis que les femmes sont généralement porteuses de la mutation. Il y a plusieurs raisons à cela :

Si un couple a un garçon, la mère apportera le chromosome X avec la mutation ABCD1, tandis que le père apportera le chromosome Y. Comme la plupart des mères auront un chromosome X atteint et un chromosome X normal, un garçon aura une chance sur deux d’hériter de l’ALD.
Si le couple a une fille, il est extrêmement rare que la mère et le père apportent tous deux la mutation ABCD1. Dans la plupart des cas, la fille aura un chromosome X normal. Dans ce cas, la maladie peut se développer, mais elle est beaucoup plus légère, car le chromosome X normal dominera sur le chromosome X avec la mutation ABCD1 récessive.

Causes

Une mutation du gène ABCD1 provoque l’appauvrissement d’une protéine dont l’organisme a besoin pour décomposer les molécules de graisse connues sous le nom d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC). L’accumulation d’AGTLC qui en résulte semble avoir un effet inflammatoire, détruisant progressivement la gaine de myéline des cellules qui composent la substance blanche du cerveau. Elle entrave également directement le fonctionnement des glandes surrénales et des testicules, qui produisent tous deux des hormones.

On ne sait toujours pas pourquoi ces cellules sont affectées et pas d’autres, étant donné que la concentration d’AGTLC sera la même dans tout le corps. De plus, des concentrations élevées d’AGTLC dans le sang ne correspondent pas nécessairement aux symptômes de l’ALD. En fait, certaines personnes présentant une concentration élevée auront des symptômes plus légers, tandis que les femmes auront parfois des valeurs d’AGTLC tout à fait normales dans leur sang.

D’une manière générale, cependant, 99 % des hommes porteurs de la mutation ABCD1 auront des concentrations anormales d’AGTLC.

Symptômes

Même si un enfant hérite de la mutation ABCD1, les symptômes qu’il peut éprouver peuvent varier considérablement. En fin de compte, il peut y avoir de nombreuses variations de la mutation (génotypes), chacune correspondant à une expression différente de la maladie (phénotype).

Bien que les scientifiques ne comprennent pas encore parfaitement ces variations, ils ont pu décrire les phénotypes en se basant sur des caractéristiques communes aux hommes et aux femmes, notamment l’âge d’apparition et l’évolution typique de la maladie.

Phénotypes masculins de l’ALD

Environ 35 % des cas d’ALD se développent avant l’âge de 11 ans. Si les hommes âgés de 21 à 37 ans représentent un groupe encore plus important (46 %), les manifestations de la maladie seront souvent moins graves et, dans certains cas, n’évolueront jamais au-delà d’un certain stade.

Les quatre phénotypes masculins les plus courants peuvent être décrits de manière générale comme suit :

L’ALD cérébrale de l’enfant survient entre 4 et 8 ans et est associée à un déclin de la fonction neurologique, y compris un trouble de déficit de l’attention, une instabilité émotionnelle, une hyperactivité et des comportements perturbateurs et entraînant des crises, de la spasticité, de l’incontinence, une perte de motricité, la cécité et, éventuellement, une démence non réactive.
L’ALD des adolescents se produit entre 11 et 21 ans et présente les mêmes symptômes que l’ALD cérébrale des enfants, bien qu’elle se développe plus lentement.
L’adrénomyéloneuropathie (AMN) survient entre 21 et 37 ans et se caractérise par une douleur nerveuse progressive (neuropathie), une altération des fonctions motrices et sensorielles et un dysfonctionnement sexuel. Environ 40 % des cas évolueront vers une ALD cérébrale.
L’ALD adulte est un type qui présente toutes les caractéristiques de l’ALD cérébrale, mais sans les symptômes de l’AMN qui la précède.

De nombreux garçons de moins de 8 ans atteints d’ALD ne connaîtront pas la forme cérébrale de la maladie mais développeront au contraire la maladie d’Addison, un trouble dans lequel les glandes surrénales ne produisent pas suffisamment d’hormones pour que le corps fonctionne normalement. Également connue sous le nom d’insuffisance surrénale, les symptômes ont tendance à être non spécifiques et comprennent la fatigue, la nausée, un assombrissement de la peau et des étourdissements en position debout.

Certaines personnes porteuses de la mutation ABCD1 ne présentent aucun symptôme d’ALD. Il est difficile de dire combien il y en a, car l’ALD n’est généralement diagnostiquée que si des symptômes apparaissent. Ce n’est que si le dépistage des nouveau-nés est effectué qu’un enfant peut être identifié et suivi (plus d’informations sur les tests ci-dessous).

Symptômes de l’ALD chez les femmes

Les symptômes de l’ALD chez les femmes ont tendance à ne se développer qu’à l’âge adulte et seront considérablement plus légers que chez les hommes. En fait, la plupart des femmes de moins de 30 ans ne présentent aucun symptôme. La seule exception est la maladie d’Addison, qui peut frapper à tout âge mais ne touche qu’environ 1 % des femmes atteintes d’ALD.

Ce n’est généralement qu’après 40 ans que les symptômes caractéristiques apparaissent pour la première fois, qui sont classés en gros selon les phénotypes suivants :

Lamyélopathie légère touche 55 % des femmes atteintes d’ALD, provoquant des sensations anormales et parfois inconfortables dans les jambes, ainsi que des réflexes exagérés.
La myélopathiemodérée à sévère, qui touche 15 % des femmes, se caractérise par des symptômes d’AMN masculine, bien que plus légers.
L’ALD cérébrale ne touche qu’environ 2 % des femmes atteintes d’ALD.

Diagnostic

L’ALD peut être difficile à détecter car la maladie présente de nombreuses variations et est souvent confondue avec d’autres troubles plus courants, en particulier dans les premiers stades. Il s’agit notamment du trouble de déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) et de la sclérose en plaques (SEP), une autre maladie causée par la démyélinisation des nerfs.

En cas de suspicion d’ALD, la première étape consisterait à mesurer la concentration d’AGTLC dans un échantillon de sang. Cette mesure est effectuée à l’aide d’un test connu sous le nom de chromatographie en phase gazeuse – spectrométrie de masse, qui permet de détecter et de mesurer des composés spécifiques en fonction de leurs propriétés d’absorption de la lumière. Si les valeurs d’AGTLC sont élevées, un test génétique sera effectué pour confirmer la présence de la mutation ABDC1.

Si des symptômes cérébraux sont identifiés, un test d’imagerie connu sous le nom d’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être commandé. L’IRM, qui utilise des champs magnétiques et des ondes radio pour visualiser les organes, est capable de mesurer des changements infimes dans la substance blanche du cerveau. Ces changements, s’il y en a, peuvent être mesurés par un système connu sous le nom de score de Loes qui évalue la gravité des anomalies cérébrales sur une échelle de 0 à 34. Tout score supérieur à 14 est considéré comme grave.

Dépistage de l’ALD

Les tests génétiques peuvent également être utilisés pour dépister la mutation ABCD1 chez les femmes enceintes et les nouveau-nés. L’ALD a été ajoutée au RUSP (Recommended Uniform Screening Panel), la liste fédérale des maladies génétiques recommandées pour les tests de dépistage des nouveau-nés dans les États, en 2016.

Le défi du dépistage, bien sûr, est que la présence de la mutation ABCD1 ne peut pas prédire la gravité des symptômes, s’il y en a. D’autre part, il peut permettre de s’assurer que le traitement est administré immédiatement si et quand les symptômes se développent.

Le test génétique peut également être utilisé pour le dépistage préconceptionnel. Dans ce cas, si une femme est testée positive à la mutation ABCD1, c’est-à-dire si l’un de ses chromosomes X est porteur de la mutation ABCD1, le couple aura 50 % de chances d’avoir un enfant atteint d’une forme quelconque d’ALD. Si la mère est positive, le père peut également être testé, mais il est extrêmement peu probable qu’il soit lui aussi porteur de la mutation ABCD1, à moins qu’il ne soit atteint d’une ALD et qu’il n’ait pas été diagnostiqué.

Traitement

L’identification précoce de la mutation ABCD1 est essentielle pour assurer un traitement efficace de l’ALD. Parmi les traitements actuellement utilisés, seule une greffe de cellules souches du sang (également appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques ) est capable d’arrêter la perte de myéline qui est au cœur du développement de l’ALD cérébrale.

En attendant, l’hormonothérapie substitutive peut être utilisée pour traiter la maladie d’Addison. Pour sa part, l’huile de Lorenzo, une intervention diététique, reste un traitement très controversé, avec peu de preuves cliniques à l’appui de son utilisation.

La greffe de cellules souches

Une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est un processus complexe dans lequel un enfant atteint d’ALD serait d’abord exposé à une chimiothérapie à forte dose et éventuellement à des radiations pour affaiblir le système immunitaire afin qu’il ne rejette pas les cellules souches données. Ensuite, les cellules souches d’un donneur compatible seraient prélevées de la moelle osseuse ou du sang circulant et transfusées au receveur.

Lorsque la moelle osseuse commence à « adopter » ces cellules, elle commence à produire les protéines capables de briser les AGTLC accumulés, généralement en quelques mois ou même en quelques semaines.

Bien qu’il ait été démontré que la TCSH prolonge la vie et prévient les aspects les plus dévastateurs de l’ALD, l’efficacité du traitement peut varier. De plus, le processus lui-même est si exigeant que certains enfants, dépourvus de leurs défenses immunitaires, mourront d’une infection avant que les bénéfices du traitement ne puissent être obtenus. C’est pour cette raison que la TCSH n’est pratiquée que si des symptômes de l’ALD cérébrale se développent, à savoir chez les garçons ou les hommes.

La première transplantation réussie a eu lieu en 1990, et il y en a eu beaucoup d’autres depuis. Les garçons réagissent mieux que les adultes et présentent généralement une nette amélioration de leur score de Loes (évaluation de la gravité des anomalies cérébrales constatées à l’IRM). Bien qu’une transplantation n’améliore pas nécessairement tous les symptômes, il semble qu’elle empêche une détérioration supplémentaire des fonctions neurologiques ou psychiatriques, selon une recherche de l’Université du Minnesota.

La seule chose que la TCSH ne restaure pas, c’est l’insuffisance surrénale.

Lorsqu’elle est pratiquée chez l’homme, la TCSH semble arrêter les symptômes de l’ALD plutôt que de les inverser. Alors que la fonction mentale est généralement stabilisée, les fonctions motrices ont tendance à se détériorer malgré le traitement. De plus, selon une étude de l’hôpital Necker-Enfants Malades à Paris, le risque de décès lié à la transplantation est élevé. Sur les 14 hommes adultes inclus dans la recherche, six sont morts des suites directes d’une infection post-transplantation.

Thérapie hormonale de substitution

Comme l’insuffisance surrénale, alias maladie d’Addison, ne peut être inversée par une greffe de cellules souches, une thérapie hormonale substitutive (THS) est nécessaire pour remplacer les hormones non produites par les glandes surrénales.

En fonction de la gravité des symptômes, cela peut impliquer :

des corticostéroïdes oraux comme la prednisone ou le Cortef (hydrocortisone) pris une à trois fois par jour
Florinef oral (acétate de fludrocortisone) pris une ou deux fois par jour

Des injections de corticostéroïdes peuvent être administrées si vous ne tolérez pas les versions orales. Les effets secondaires du THS sont notamment les suivants :

Nausées
Maux de tête
Insomnie
Changements d’humeur
Lente cicatrisation des blessures
Contusions faciles
Faiblesse musculaire
Changements menstruels
Spasmes
L’hypertension artérielle
Ostéoporose
Glaucome

Le pétrole de Lorenzo

L’huile de Lorenzo est un traitement mis au point par Augusto et Michaela Odone en 1985 comme ultime effort pour guérir leur fils, Lorenzo, qui avait déjà souffert de graves symptômes cérébraux de l’ALD. Le traitement, composé d’huile de colza et d’huile d’olive, était initialement censé stopper, et même inverser, l’évolution de la maladie.

Bien que l’huile de Lorenzo puisse, en fait, normaliser les concentrations d’AGTLC dans le sang, son utilisation n’a pas démontré qu’elle pouvait ralentir la détérioration neurologique ou améliorer la fonction surrénalienne. Cela suggère que les AGTLC jouent un rôle moindre dans la progression de la maladie une fois qu’elle a été établie.

En outre, rien ne prouve que l’huile de Lorenzo puisse prévenir ou retarder le développement de l’ALD chez les personnes porteuses de la mutation ABCD1 qui ne présentent pas de symptômes, ce qui souligne encore plus combien il nous reste à apprendre sur la maladie.

Sources des articles

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