En juillet 2015, la FDA a approuvé le nouveau médicament Entresto (Novartis) pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.
L’enthousiasme pour ce nouveau médicament est élevé parmi les experts de l’insuffisance cardiaque, et pour de bonnes raisons. Dans un vaste essai clinique (PARADIGM-HF), l’Entresto a nettement surpassé l’énalapril, qui est actuellement un pilier de la thérapie pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Entresto est le premier médicament de la classe ARNI. Ces médicaments combinent un inhibiteur des ARA (en l’occurrence, le valsartan), avec un inhibiteur de la néprilysine (sacubitril). L’inhibition de la neprilysine est la nouvelle caractéristique des médicaments ARNI.
Lorsque l’enzyme néprilysine est inhibée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, les niveaux sanguins de peptides natriurétiques augmentent. Comme les peptides natriurétiques peuvent être bénéfiques en cas d’insuffisance cardiaque, les chercheurs ont émis l’hypothèse que des médicaments comme Entresto pourraient améliorer le pronostic des patients atteints de cette maladie. Les résultats de l’étude PARADIGM-HF montrent que les chercheurs avaient raison.
Incertitudes et inconnues sur l’inhibition de la néprilysine
Bien qu’Entresto ait semblé être à la fois efficace et sûr dans l’essai PARADIGM-HF, il y a encore quelques éléments que nous ignorons sur l’inhibition à long terme de la néprilysine.
La néprilysine a de nombreuses actions en plus de la réduction des niveaux de peptides natriurétiques, et certaines de ces actions semblent être bénéfiques. Ainsi, l’inhibition de la néprilysine n’est peut-être pas une bonne chose à faire pour tout le monde.
En particulier, la néprilysine réduit l’accumulation de protéines indésirables dans l’organisme, notamment les protéines associées à la maladie d’Alzheimer et à l’amylose, et même au cancer de la prostate. En fait, les chercheurs recherchent activement des médicaments qui peuvent augmenter l’activité de la néprilysine, dans l’espoir qu’elle puisse aider à traiter ou à prévenir des maladies comme celles-ci. Ainsi, malgré le fait que peu d’effets secondaires significatifs aient été signalés avec Entresto dans l’essai PARADIGM-HF, il est possible qu’un médicament qui inhibe la néprilysine puisse avoir des conséquences importantes à long terme.
Dans aucune de mes recherches sur Entresto, je n’ai pu trouver la moindre mention (que ce soit par les chercheurs ou par Novartis) des conséquences potentiellement négatives de l’inhibition chronique de la néprilysine. J’ai donc contacté Novartis pour lui demander si la société avait des preuves, d’une manière ou d’une autre, que l’utilisation d’Entresto pouvait affecter le risque de maladies comme la maladie d’Alzheimer, l’amylose ou le cancer de la prostate.
Réponses de Novartis :
Après quelques jours pendant lesquels la société a consulté ses experts, j’ai reçu cette réponse de Novartis. La voici dans son intégralité :
« La néprilysine est impliquée dans un certain nombre de processus dans l’organisme, notamment la décomposition de divers peptides vasoactifs endogènes, que – en ciblant la néprilysine – Entresto contribue à améliorer, ce qui entraîne des effets bénéfiques chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. La néprilysine est l’une des nombreuses enzymes impliquées dans la dégradation des protéines bêta-amyloïdes. Les données du programme de développement PARADIGM-HF, avec plus de 10 000 patients étudiés, n’indiquent aucun effet indésirable lié à l’amylose, à la maladie d’Alzheimer ou au cancer de la prostate avec Entresto. Il est important de noter que les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un taux de mortalité de 50% à 5 ans malgré le traitement avec les meilleures thérapies actuelles, un taux de mortalité plus élevé que la plupart des cancers. Entresto réduit la mortalité, prévient les hospitalisations et permet aux personnes atteintes d’un HF-REF de se sentir mieux ».
J’ai été frappé par quelques éléments de cette réponse. Premièrement, la société n’était pas prête à donner une réponse immédiate à (ce que je ressens) est une question assez évidente et importante.
De plus, la société ne nie pas le risque que l’inhibition de la néprilysine puisse aggraver d’autres types de maladies graves. Le fait que leurs études n’aient montré aucune preuve d’une telle aggravation est réconfortant, mais nous devons noter que les études sur Entresto ont toutes été de durée relativement courte et qu’il n’est pas certain que les patients traités avec Entresto aient été particulièrement suivis pour l’amylose, la maladie d’Alzheimer ou le cancer de la prostate.
Enfin, la société suggère que l’insuffisance cardiaque est une maladie tellement grave que même si leur médicament causait ou aggravait ces maladies, le risque en vaudrait la peine. Il s’agit évidemment d’une question de jugement personnel. La question de savoir si un patient considère qu’un risque vaut la peine dépend de sa propre évaluation des risques par rapport aux avantages. Il s’agit bien sûr d’une évaluation difficile à faire si tous les risques ne sont pas évoqués.
L’Entresto semble être un médicament incontournable pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, et il sera sans aucun doute très utilisé. Il aidera sans aucun doute de nombreux patients atteints d’insuffisance cardiaque à vivre plus longtemps et avec moins de symptômes.
Mais comme Entresto a les caractéristiques d’un médicament à succès et que, par conséquent, un grand nombre de patients seront exposés pour la première fois à l’inhibition de la néprilysine, il sera particulièrement important pour Novartis (et la FDA) de mener des études post-marketing approfondies, afin que tout effet secondaire « inattendu » puisse être reconnu et caractérisé le plus rapidement possible.
Sources des articles
- Fala L. Entresto (Sacubitril/Valsartan) : Premier de sa catégorie, l’inhibiteur de la néprilysine, un récepteur de l’angiotensine, approuvé par la FDA pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Prestations pharmaceutiques de l’Am Health. 2015;8(6):330-4.
- Chen CH. Questions cruciales sur le PARADIGM-HF et l’avenir. Acta Cardiol Sin. 2016;32(4):387-96. doi:10.6515/ACS20151120A
- Correia LC, Rassi A. Paradigm-HF : un changement de paradigme dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ? Arq Bras Cardiol. 2016;106(1):77-9. doi:10.5935/abc.20160009
- Grimm MO, Mett J, Stahlmann CP, Haupenthal VJ, Zimmer VC, Hartmann T. Neprilysin et Aβ clearance : impact du domaine intracellulaire APP dans la régulation de la NEP et implications dans la maladie d’alzheimer. Front Aging Neurosci. 2013;5:98. doi:10.3389/fnagi.2013.00098
Lectures complémentaires
- Jessup M. Inhibition de la néprilysine – une nouvelle thérapie pour l’insuffisance cardiaque. N Engl J Med 2014 ; DOI:10.1056/NEJMe1409898.
- McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014 ; DOI:10.156/NEJMoa1409077.