Syndrome de Wolfram : Causes, symptômes, diagnostic et traitement

Le syndrome de Wolfram est une maladie génétique rare et grave qui affecte plusieurs systèmes d’organes différents. Il entraîne une mort prématurée. Parmi ses principales complications figurent le diabète sucré, le diabète insipide et les symptômes visuels et auditifs. Il s’agit d’une maladie neurologique progressive qui commence généralement dans l’enfance et qui, selon les estimations, touche environ une personne sur 100 000. Elle a été décrite pour la première fois dans les années 1930 par le Dr Don Wolfram. Bien que la cause sous-jacente du syndrome de Wolfram ne puisse pas être traitée actuellement, on peut faire beaucoup pour gérer les symptômes de la maladie.

Symptômes

Le syndrome de Wolfram est aussi parfois connu sous un acronyme, « DIDMOAD », qui regroupe certaines des principales caractéristiques de la maladie. Ces caractéristiques sont les suivantes

• Diabète Insipide
• Diabète sucré
• Atrophieoptique
• Surdité

Le terme « diabète » signifiait à l’origine « passer par ». Il a été utilisé pour désigner un état entraînant une production excessive d’urine. Lorsque la plupart des gens parlent de diabète, ils désignent une forme de la maladie appelée « diabète sucré ». Une autre maladie, le « diabète insipide », est beaucoup moins courante et peut également entraîner la création d’un excès d’urine. Le diabète sucré et le diabète insipide n’ont pas la même cause, et la plupart des personnes atteintes de diabète sucré ne souffrent pas de diabète insipide. Toutefois, le syndrome de Wolfram est inhabituel dans la mesure où le problème génétique à l’origine de la maladie finit souvent par provoquer à la fois le diabète sucré et le diabète insipide.

Le diabète sucré est généralement le premier problème qui survient dans le syndrome de Wolfram. Contrairement au diabète sucré de type 1 ou de type 2, on pense que le diabète du syndrome de Wolfram est d’origine strictement génétique. En plus d’une miction excessive et d’une soif excessive, il peut provoquer d’autres symptômes s’il n’est pas traité, comme

• Un appétit accru
• Vision floue
• Perte de poids
• Coma

Lediabète insipide est une affection médicale qui provoque une soif et une miction excessives. Dans le diabète insipide causé par le syndrome de Wolfram, une partie du cerveau ne peut pas libérer des quantités normales d’une hormone appelée vasopressine (également appelée hormone antidiurétique). Cette hormone est très importante pour réguler la quantité d’eau dans l’organisme et contrôler la concentration de diverses substances dans le sang. Lorsqu’elle n’est pas présente, les reins produisent plus d’urine que la normale. Si elle n’est pas traitée, cela peut entraîner une déshydratation et d’autres problèmes graves.

L’atrophie (dégénérescence) du nerf optique est une autre préoccupation majeure. Ce nerf envoie des signaux au cerveau depuis l’œil. Sa dégénérescence entraîne une diminution de la netteté visuelle avec une perte de la vision des couleurs et de la vision périphérique. Ces symptômes commencent généralement dans l’enfance. D’autres problèmes oculaires, tels que la cataracte, peuvent également survenir. La plupart des patients finissent par devenir aveugles.

La perte d’audition est l’un des symptômes les plus courants associés au syndrome de Wolfram. La perte auditive commence généralement à l’adolescence, affectant d’abord les hautes fréquences, puis s’aggravant lentement avec le temps. Cela peut conduire à terme à une surdité totale.

Tous ces symptômes n’affectent pas toutes les personnes atteintes du syndrome de Wolfram, bien qu’ils soient tous possibles. Par exemple, seulement 70 % des personnes atteintes du syndrome développent un diabète insipide.

Autres symptômes

En plus de « DIDMOAD », le syndrome de Wolfram peut également causer d’autres problèmes. Parmi ceux-ci, on peut citer

• Problèmes urinaires (tels que l’incontinence et les infections urinaires répétées)
• Odeur et goût altérés
• Problèmes d’équilibre et de coordination
• Problèmes de régulation de la température
• Problèmes de déglutition
• Douleur nerveuse due à une neuropathie périphérique
• Saisies
• Dépression sévère ou autres problèmes psychiatriques
• Fatigue
• Constipation et diarrhée
• Croissance compromise
• Problèmes de reproduction (comme les sautes de règles et l’infertilité)

Des dommages progressifs à une partie du cerveau qui régule la respiration peuvent aussi, à terme, provoquer l’arrêt de la respiration. Cela entraîne généralement la mort avant le milieu de l’âge adulte.

Causes

Les chercheurs en apprennent encore beaucoup sur la génétique du syndrome de Wolfram. Dans la plupart des cas, le syndrome de Wolfram semble être un état autosomique récessif. Cela signifie qu’une personne atteinte doit recevoir un gène affecté à la fois de sa mère et de son père pour être atteinte du syndrome de Wolfram.

De nombreux cas de ce syndrome sont causés par une mutation dans un gène appelé WFS1. Ce gène est hérité des parents, en tant que partie de l’ADN. Cette mutation entraîne un problème dans la fabrication d’une protéine appelée wolframine. Cette protéine se trouve dans une partie des cellules appelée le réticulum endoplasmique, qui joue divers rôles. Il s’agit notamment de la synthèse des protéines, du stockage du calcium et de la signalisation cellulaire.

Les problèmes qui en résultent au niveau du réticulum endoplasmique semblent avoir un impact sur plusieurs types de cellules du corps. Certains types de cellules sont plus susceptibles d’être endommagés que d’autres. Par exemple, l’altération de la wolframine semble causer la mort d’un certain type de cellules du pancréas qui produisent normalement l’hormone insuline (appelées cellules bêta). Cela conduit finalement aux symptômes du diabète sucré, car les cellules bêta ne peuvent pas produire l’insuline nécessaire pour faire sortir le glucose du sang et le faire entrer dans les cellules. La mort et le dysfonctionnement des cellules du cerveau et du système nerveux sont à l’origine de bon nombre des graves problèmes du syndrome de Wolfram.

Il existe également un autre type de syndrome de Wolfram qui semble être causé par un autre gène appelé CISD2. On en sait moins sur ce gène, mais il pourrait jouer un rôle dans certaines voies similaires à celle du gène WFS1.

Probabilité de la maladie

Les personnes qui n’ont qu’une seule mauvaise copie du gène, appelée porteur, n’ont généralement pas de symptômes. Un frère ou une sœur au plein sens du terme d’une personne atteinte de la maladie de Wolfram a 25 % de chances d’être également atteint de la maladie. Un couple qui a déjà eu un enfant atteint de la maladie a 25 % de chances que son prochain enfant soit également atteint du syndrome de Wolfram.

Si un membre de votre famille est atteint du syndrome de Wolfram, il peut vous être utile de rencontrer un conseiller génétique. Cette personne peut vous indiquer à quoi vous attendre dans votre situation particulière. Si le syndrome de Wolfram est une possibilité, c’est une bonne idée de faire un test. De cette façon, une personne qui n’a pas encore eu de symptômes peut bénéficier d’un suivi médical. Les tests prénataux peuvent également être utiles pour certaines familles.

Types

Les personnes présentant des mutations dans le gène WFS1 sont parfois décrites comme ayant le syndrome de Wolfram 1. Les personnes présentant la mutation CISD2, moins courante, sont parfois décrites comme ayant une version légèrement différente du syndrome appelée syndrome de Wolfram 2. Les personnes atteintes du syndrome de Wolfram 2 ont tendance à avoir la même atrophie du nerf optique, le même diabète sucré, la même surdité et la même durée de vie réduite que les personnes atteintes du syndrome de Wolfram 1, mais elles n’ont généralement pas de diabète insipide.

Il y a aussi des personnes qui ont une mutation dans le gène WFS1 mais qui ne présentent pas la plupart des symptômes caractéristiques du syndrome de Wolfram. Par exemple, une personne peut avoir une perte d’audition mais aucune des autres caractéristiques de la maladie. Cela peut être dû à un type différent de mutation dans le gène WFS1. On pourrait dire que cette personne souffre d’un trouble lié au WFS1, mais pas du syndrome de Wolfram classique.

Diagnostic

Les antécédents médicaux et l’examen clinique d’un patient constituent un point de départ important pour le diagnostic. Les analyses sanguines (comme les tests de dépistage du diabète sucré) peuvent également fournir des indices sur les systèmes organiques concernés. Les tests d’imagerie (comme l’IRM) peuvent donner une idée du niveau de dommages causés au cerveau et à d’autres systèmes.

On peut diagnostiquer un composant du syndrome de Wolfram (comme le diabète sucré) avant d’établir un diagnostic global. Étant donné qu’une maladie comme le diabète sucré ne découle généralement pas d’une affection génétique comme le syndrome de Wolfram, il est facile d’omettre le diagnostic dans un premier temps. De nombreuses personnes sont d’abord mal diagnostiquées avec un diabète de type I avant d’être diagnostiquées avec le syndrome de Wolfram.

Cependant, il est important que les cliniciens réfléchissent à la possibilité de cette maladie. Par exemple, un enfant qui développe une atrophie du nerf optique après avoir reçu un diagnostic de diabète sucré doit être examiné pour détecter le syndrome de Wolfram. Les personnes dont la famille est connue pour être atteinte du syndrome de Wolfram doivent également être dépistées pour cette maladie. Il est important d’obtenir un diagnostic le plus tôt possible, afin d’aider à fournir des soins de soutien.

Pour confirmer un diagnostic de syndrome de Wolfram, un spécialiste connaissant bien la maladie doit effectuer un test génétique.

Traitement

Malheureusement, le syndrome de Wolfram est une maladie évolutive et nous ne disposons pas actuellement de traitements qui puissent arrêter ce processus. Cependant, il existe un certain nombre de traitements qui peuvent aider à réduire les symptômes de la maladie et aider les individus à mener une vie plus épanouie. Par exemple :

• L’insuline et d’autres médicaments contre le diabète, pour traiter le diabète sucré
• Desmopressine (orale ou intranasale) pour traiter le diabète insipide
• Antibiotiques pour les infections urinaires
• Appareils auditifs ou implants cochléaires pour la perte d’audition
• Aides à la perte de la vue, telles que des loupes

Le soutien doit également comprendre un suivi régulier par une équipe multidisciplinaire de prestataires de soins de santé comprenant des spécialistes de la maladie. Ce soutien devrait comprendre un soutien psychologique, y compris une aide aux soignants. Même avec ces soutiens, la plupart des patients atteints du syndrome de Wolfram meurent prématurément de leurs problèmes neurologiques.

Bien qu’il n’existe actuellement aucun traitement qui traite directement la maladie, cela pourrait changer à l’avenir. Les chercheurs envisagent de réorienter les médicaments utilisés pour d’autres affections ou de développer de nouveaux médicaments pour cibler ces problèmes au niveau du réticulum endoplasmique. En fin de compte, la thérapie génique pourrait jouer un rôle dans le traitement de la maladie. Vous pouvez parler à votre prestataire de soins des essais cliniques qui pourraient être disponibles.

Il peut être dévastateur d’apprendre qu’un de vos proches a été diagnostiqué comme atteint du syndrome de Wolfram. Cependant, sachez que vous n’êtes pas seul. Même si le syndrome de Wolfram est une maladie rare, il est plus facile que jamais de nouer des liens avec d’autres familles qui s’occupent de cette maladie. Une meilleure compréhension de la maladie peut vous aider à vous sentir capable de faire les meilleurs choix médicaux possibles. Votre équipe de prestataires de soins de santé fera tout son possible pour vous apporter le soutien dont vous avez besoin.

Sources des articles (certains en anglais)

1. Toppings NB, Mcmillan JM, Au PYB, Suchowersky O, Donovan LE. Syndrome de Wolfram : Un rapport de cas et un examen des manifestations cliniques, de la pathophysiologie génétique et des thérapies potentielles. Rapport de cas Endocrinol. 2018;2018:9412676. doi:10.1155/2018/9412676
2. Tranebjærg L, Barrett T, Rendtorff ND. Troubles liés au WFS1. Dans : Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et autres, éditeurs. GeneReviews. Mis à jour le 9 avril 2020.
3. Organisation nationale pour les maladies rares. Le syndrome de Wolfram.
4. Urano F. Syndrome de Wolfram : diagnostic, gestion et traitement. Curr Diab Rep. 2016;16(1):6. doi:10.1007/s11892-015-0702-6
5. Rigoli L, Di Bella C. Le syndrome de Wolfram 1 et le syndrome de Wolfram 2 : implications cliniques pour les pédiatres. Curr Opin Pediatr. 2012 ; 24:000-000. doi:10.1097/MOP.0b013e328354ccdf