Le cancer sera-t-il jamais guéri ?

Beaucoup de gens se demandent si le cancer sera un jour

guéri, ou si nous sommes proches d’un remède. Les réponses à cette question couvrent tout le spectre, certains soulignant que le cancer comprend un large éventail de maladies complexes qui ne seront jamais guéries, et d’autres suggérant qu’il sera éliminé dans un laps de temps particulier. D’autres font remarquer que notre plus grand espoir est de pouvoir contrôler le cancer en tant que maladie chronique. Examinons certains des obstacles qui empêchent de guérir davantage de cancers, les problèmes qui doivent être surmontés et les moyens par lesquels la recherche progresse pour nous rapprocher.

Bald woman with cancer wondering if the disease will ever be cured

Le cancer n’est pas une maladie, même s’il existe des points communs

Un premier point très important lorsque l’on parle de « remède contre le cancer » est que le cancer n’est pas une maladie unique. Il existe des centaines de types de cancer différents et, en fait, il n’y a pas deux cancers identiques. Deux cancers du même type de tissu, sous-type et stade peuvent présenter des différences moléculaires importantes, différences qui peuvent jouer un rôle considérable dans les options de traitement disponibles et leurs résultats.

Cela n’est pas surprenant car la thérapie du cancer peut être considérée comme analogue au traitement des maladies infectieuses. Nous n’avons pas de « remède » unique pour l’angine streptococcique, la maladie de Lyme et

la tuberculose. Et cela ne va pas au-delà des infections bactériennes pour inclure les virus, les champignons et les parasites. Même lorsque des options efficaces sont disponibles pour des infections spécifiques, chaque personne réagit différemment aux traitements disponibles, et la pharmacogénomique (savoir comment la constitution génétique d’une personne influence sa réaction aux médicaments) n’en est qu’à ses débuts. De même, tout comme certains microbes trouvent des moyens de se « cacher » dans le corps pour pouvoir y revenir plus tard, les cellules cancéreuses trouvent souvent des moyens d’échapper à la fois aux traitements contre le cancer et à notre système immunitaire.

Contrairement aux microorganismes, les cellules cancéreuses commencent comme des cellules normales dans notre corps, ce qui les rend beaucoup plus difficiles à traiter. Les traitements qui éliminent les cellules cancéreuses peuvent éliminer des « cellules normales » similaires dans l’organisme, et c’est la base de bon nombre des effets secondaires gênants de la chimiothérapie.

Bien que le cancer ne soit pas une maladie unique, ni même des centaines de maladies, il existe certains points communs qui sont maintenant abordés dans l’espoir de traiter différents types de cancer.

Points communs

Le fait que le cancer ne soit pas une maladie est évident dans les approches de traitement conventionnelles. Les traitements du cancer du poumon diffèrent de ceux du cancer du sein, etc.

Pourtant, les progrès récents exploitent les similitudes entre les différents cancers afin de les traiter. Cela n’est pas surprenant car environ 90 % des décès liés au cancer sont dus à des métastases, et la façon dont les cellules errantes se propagent dans des régions auxquelles elles n’appartiennent pas présente des points communs entre les types de tumeurs. Par exemple, les cellules cancéreuses perdent souvent des protéines appelées « molécules d’adhésion » qui les font adhérer aux cellules voisines. Les cellules sont alors plus susceptibles de se « détacher » et de se déplacer vers d’autres parties du corps via le sang ou le liquide lymphatique.

En outre, plusieurs changements ont lieu pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, et les voies associées à ces changements se chevauchent souvent.

Cellules cancéreuses et cellules normales : En quoi sont-elles différentes ?

Deux médicaments ont été approuvés qui tirent parti de ces points communs et semblent fonctionner pour tous les types de cancer. L’Opdivo (nivolumab), un inhibiteur de point de contrôle (un type de médicament d’immunothérapie), que l’on peut considérer comme un médicament qui enlève le masque des cellules cancéreuses afin qu’elles soient reconnues par le système immunitaire, est maintenant approuvé pour certaines personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules et à petites cellules métastatique, d’un mélanome, d’un cancer du foie, d’un lymphome de Hodgkin, d’un cancer de la tête et du cou et d’un cancer du rein.

Un médicament différent, considéré comme une forme de thérapie ciblée, est approuvé pour différents types de cancer dont le test est positif pour une altération génique appelée fusion génique du récepteur kinase neutrophique (NTRK). Le médicament Vitrakvi (larotrectinib) peut être utilisé pour les personnes ayant des tumeurs positives pour la fusion de gènes allant des tumeurs des glandes salivaires aux sarcomes, en passant par le cancer de la thyroïde, du côlon et du poumon, entre autres.

Obstacles à la guérison du cancer

Avant d’aborder un certain nombre d’obstacles qui empêchent la guérison et souvent même le contrôle du cancer, il est important de noter qu’il existe actuellement certains cancers qui peuvent être guéris.

Les cancers actuellement guérissables

Les cancers de stade 0, tels que le carcinome canalaire in situ (CCIS), devraient en théorie être guérissables à 100 % car ils ne sont pas considérés comme invasifs (ils ne se sont pas propagés au-delà de ce qu’on appelle la membrane du sous-sol). Cela dit, même de nombreuses petites tumeurs de stade I ont le potentiel de réapparaître après le traitement, même si elles sont petites, et ne sont pas considérées comme guérissables.

Lorsque l’on parle de guérison des cancers, beaucoup de gens se réfèrent au taux de survie à 5 ans. Dans cette optique, les cancers considérés comme plus guérissables sont notamment le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la thyroïde et le lymphome de Hodgkin.

Mais « soignable » est différent de « curable ». Par exemple, les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs (stade I à stade III) ont plus

de chances de réapparaître cinq à dix ans après le diagnostic qu’au cours des cinq premières années, et parfois même des décennies plus tard.

Bien que ces cancers puissent être considérés comme plus « traitables » car il existe plus d’options, ils sont, dans un sens, moins « guérissables » que ceux qui ne sont pas positifs aux récepteurs hormonaux. Au lieu de « guéris », les oncologues peuvent utiliser des termes tels que « aucune preuve de maladie » (NED) ou « rémission complète ». Dans certains cas, le terme « réponse durable » peut être utilisé lorsqu’il semble possible de contrôler à long terme un cancer métastatique.

Pourquoi certains cancers réapparaissent-ils même après des décennies ?

Pour certains cancers, tels que la leucémie infantile et le lymphome de Hodgkin, les chances que le cancer revienne à l’âge adulte après un traitement réussi sont très faibles et de nombreux oncologues diront qu’une personne est « guérie », par exemple si elle a eu une leucémie lymphoblastique aiguë dans son enfance. Quels sont donc les problèmes qui nous empêchent de guérir d’autres cancers ?

Les cancers changent

On a tendance à penser que le cancer est un clone immuable de cellules anormales, mais ce n’est pas du tout le cas. Les cellules cancéreuses changent continuellement et acquièrent de nouvelles mutations. Ces nouvelles mutations peuvent donner naissance à de nouvelles caractéristiques du cancer, telles que la capacité de se propager plus librement. Des changements « épigénétiques » non génétiques se produisent également.

Résistance

Les modifications des cellules cancéreuses sont à l’origine d’une grande partie de la résistance aux traitements observée dans le cas du cancer. Alors qu’une tumeur peut initialement répondre à un traitement tel que la chimiothérapie ou une thérapie ciblée, les cancers trouvent souvent des moyens de contourner ces traitements et continuent à se développer.

À l’heure actuelle, de nombreuses thérapies ciblées disponibles sont capables de contrôler la croissance d’une tumeur pendant un certain temps avant que la résistance ne se développe. Dans certains cas, il existe des médicaments de nouvelle génération qui permettent de devancer cette résistance, mais il arrive souvent que les tumeurs changent à nouveau. Une part importante de la recherche se concentre actuellement sur l’examen en amont et en aval de la voie de croissance d’une tumeur particulière afin d’identifier d’autres endroits ciblés pour stopper la croissance.

Dans certains cas, ces changements peuvent entraîner non seulement une résistance, mais aussi la transformation d’une tumeur en un sous-type de cancer complètement différent. Par exemple, certains cancers du poumon non à petites cellules positifs pour l’EGFR peuvent se transformer en cancer du poumon à petites cellules, un type de cancer beaucoup plus difficile à traiter.

Les cancers font appel à l’aide des cellules normales/du microenvironnement tissulaire

Non seulement les cellules cancéreuses ont la capacité de se cacher et de s’adapter, mais elles font souvent appel à des cellules normales de leur environnement. Ces cellules voisines, comme les fibroblastes, les macrophages et bien d’autres, peuvent être contraintes de sécréter des composés qui aident à la croissance de la tumeur. (Ce recrutement de cellules normales pour accomplir les basses besognes d’un cancer est quelque chose qui ne peut pas être étudié en laboratoire, et ajoute aux défis de la compréhension et du traitement du cancer).

Parmi les moyens utilisés par les cancers pour recruter des cellules normales, on peut citer le fait de contraindre les cellules normales à sécréter des substances qui provoquent la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) pour nourrir la tumeur ou supprimer le système immunitaire.

Hétérogénéité des tumeurs

Une autre caractéristique des cancers est l’hétérogénéité. Non seulement les cellules cancéreuses modifient continuellement leur comportement et leur adaptation, mais ces changements peuvent être différents dans les différentes parties d’une tumeur. En raison de ces changements, une partie de la tumeur peut être sensible à un traitement tandis qu’une autre partie de la tumeur (ou une métastase) peut être résistante.

Équilibre : Efficacité vs. toxicité

Une autre raison pour laquelle les cancers peuvent être si difficiles à traiter est l’équilibre entre l’efficacité des thérapies et les effets secondaires (toxicité). L’ajout de médicaments d’immunothérapie à l’arsenal des traitements contre le cancer a entraîné des réactions spectaculaires chez certaines personnes, mais illustre également l’équilibre précis de notre corps et la manière dont les traitements peuvent le modifier.

En ce qui concerne le système immunitaire, il existe un équilibre délicat entre une activité excessive (et, dans ce cas, l’attaque des propres tissus de l’organisme, ce qui entraîne une maladie auto-immune) et une activité insuffisante, qui entraîne une croissance incontrôlée des tumeurs. C’est pourquoi les effets secondaires les plus courants des médicaments d’immunothérapie couramment utilisés comprennent presque tout ce qui se termine par « itis » faisant référence à l’inflammation. (D’un autre côté, les médicaments immunomodulateurs comme certains utilisés pour la polyarthrite rhumatoïde peuvent augmenter le risque de développer un cancer).

Limites de l’étude

La plupart des médicaments contre le cancer sont d’abord étudiés sur des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire dans une boîte et dans le cadre d’études sur les animaux. Malheureusement, ce qui fonctionne dans une boîte en laboratoire (in vitro) ne se traduit pas souvent par une efficacité dans le corps humain (in vivo). Par exemple, selon une étude de 2018

, on pense qu’environ 90 % des médicaments qui semblent efficaces en laboratoire ne fonctionnent pas lorsqu’ils sont étudiés sur des humains dans le cadre d’essais cliniques.

Les études sur les animaux présentent également des limites importantes, et les humains diffèrent des souris à plusieurs égards. L’efficacité d’un médicament chez la souris ne garantit pas son efficacité chez l’homme. De même, les effets secondaires constatés chez les souris peuvent être très différents de ceux observés chez les humains. Le coût est également un problème important.

Traitements et avancées plus récents

La dernière décennie a vu plusieurs avancées en matière de diagnostic et de traitement, et il est utile d’en mentionner quelques-unes lorsqu’on a l’impression que les progrès sont beaucoup trop lents.

Thérapies ciblées (contrôler, pas guérir)

Les thérapies ciblées, bien qu’elles ne permettent pas de guérir le cancer (bien qu’il y ait quelques cas aberrants qui semblent guéris), peuvent parfois permettre de contrôler un cancer pendant une période de temps importante. L’histoire du Gleevec (imatinib) est un exemple classique de la façon dont la découverte d’une altération génétique dans le cancer a permis aux chercheurs de concevoir un traitement qui peut souvent contrôler le cancer à long terme.

Pour la plupart des cancers, une résistance se développe, bien que les médicaments de deuxième et de troisième génération pour certaines mutations (comme les mutations de l’EGFR dans le cancer du poumon) permettent à certaines personnes – pour un temps au moins – de contrôler leur cancer en tant que maladie chronique, un peu comme l’hypertension ou le diabète.

La capacité à identifier les altérations génomiques (mutations de gènes, réarrangements, etc.) se développe également rapidement. Alors qu’il y a quelques années encore, un seul test pouvait détecter une altération spécifique, des tests tels que le séquençage de la prochaine génération permettent aujourd’hui aux médecins d’examiner de nombreuses altérations potentielles qui peuvent être traitées.

Immunothérapie

Nous savons depuis un certain temps qu’en de rares occasions, une personne peut connaître une rémission spontanée d’un cancer, même avancé. On pense maintenant que dans certains cas, le système immunitaire peut combattre un cancer. Notre système immunitaire sait comment combattre le cancer et dispose de cellules qui sont de puissants combattants du cancer, comme les cellules T. Malheureusement, les cellules cancéreuses ont découvert la capacité de supprimer cette réponse immunitaire, de sorte que les cellules cancéreuses peuvent se développer de manière incontrôlée.

Le type d’immunothérapie connu sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle fonctionne essentiellement en « démasquant » les cellules cancéreuses afin qu’elles puissent être reconnues. Bien que ces médicaments puissent parfois entraîner des réponses spectaculaires (ce que l’on appelle une réponse durable) dans les cancers avancés tels que le cancer du poumon métastatique ou le mélanome, ils n’agissent que sur une minorité de personnes. La recherche future consiste à trouver des moyens de faire réagir davantage de personnes.

Il est intéressant de constater que l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle est liée à la diversité des bactéries intestinales (le microbiome intestinal). Les recherches futures sur les moyens d’accroître la diversité du microbiome intestinal (les probiotiques ne l’ont pas fait) sont nécessaires pour voir s’il est possible que ces médicaments soient efficaces pour un plus grand nombre de personnes.

Il a également été constaté que l’utilisation de la radiothérapie en combinaison avec l’immunothérapie peut parfois améliorer le contrôle. Grâce à ce que l’on appelle « l’effet abscopal », la mort des cellules causée par la radiothérapie peut (via le microenvironnement de la tumeur) activer les cellules immunitaires qui peuvent ensuite attaquer les cellules tumorales loin du site où les radiations ont été administrées.

L’effet abscopal

Traitement des oligométrastases

Comme indiqué précédemment, les métastases sont responsables de la plupart des décès par cancer, et alors que dans le passé, la propagation du cancer à d’autres régions du corps était traitée par des thérapies générales, on a maintenant constaté qu’un traitement spécifique des métastases solitaires ou de quelques métastases seulement améliorait la survie de certaines personnes.

Parfois, un cancer métastatique peut être raisonnablement contrôlé par un traitement, mais une nouvelle métastase commence ou continue à se développer (une tumeur « voyou »). Le traitement de ces zones par des méthodes telles que la radiothérapie corporelle stéréotaxique (SBRT) dans une intention curative peut parfois éradiquer ces tumeurs malignes, permettant ainsi de contrôler à nouveau un cancer.

Orientations futures

Trois sont les nombreuses approches déjà disponibles et en cours de réalisation qui promettent d’améliorer notre compréhension et, espérons-le, les traitements du cancer.

Étudier les valeurs aberrantes

On sait depuis très longtemps que certaines personnes répondent particulièrement bien à certains traitements, bien que cela ait souvent été considéré comme un coup de chance. Cependant, plutôt que d’écarter ces personnes, les chercheurs s’intéressent désormais à la question de savoir pourquoi une personne rare pourrait répondre à un traitement.

Un exemple récent pour illustrer cela est celui de l’inhibiteur du R-EGF Iressa (gefitinib) qui a été initialement approuvé pour le cancer du poumon non à petites cellules en 2003. Étant donné que la majorité des personnes n’ont pas répondu au médicament, l’accès a été limité en 2005 aux seules personnes ayant répondu au traitement.

Depuis lors, la découverte du rôle des mutations de l’EGFR dans certains cancers du poumon (environ 15 % des cancers du poumon non à petites cellules) a permis l’approbation du médicament en 2015, cette fois pour les personnes présentant des délétions de l’exon 19 de l’EGFR et des mutations de substitution de l’exon 21 (L858R). Contrairement à un taux d’efficacité très faible à l’origine, le médicament, lorsqu’il est administré dans un cadre approprié, fonctionne maintenant pour la majorité des personnes traitées.

Comprendre la récurrence

On ne sait pas exactement comment les cellules cancéreuses peuvent se cacher, parfois pendant des décennies, bien qu’il existe des théories telles que celle des cellules souches du cancer. La recherche sur la manière, le lieu et le moment où les cellules cancéreuses « se cachent » peut aider les chercheurs à concevoir des méthodes pour peut-être empêcher les cellules de se cacher, ou pour trouver où elles sont cachées afin de les éliminer.

Comprendre les métastases

Des recherches sont également en cours pour mieux comprendre comment et pourquoi les cancers se propagent à d’autres parties du corps. Il est maintenant mieux compris que l’environnement de certains tissus fournit un sol plus fertile sur lequel les cellules errantes peuvent arriver et se développer, et on pense maintenant qu’il est possible de prévenir au moins certaines métastases.

Les bisphosphonates (médicaments contre l’ostéoporose) tels que Zometa et Bonefos étaient utilisés pour traiter les métastases osseuses, mais on a maintenant découvert qu’ils réduisent le risque d’apparition de métastases osseuses en modifiant le microenvironnement de l’os. Cela a conduit à l’approbation des bisphosphonates pour le traitement du cancer du sein au stade précoce chez les femmes ménopausées atteintes de tumeurs à récepteurs d’œstrogènes positifs et qui prennent également un inhibiteur de l’aromatase.

Biopsies liquides

Le développement récent des biopsies liquides promet d’aider les chercheurs à mieux comprendre les changements qui se produisent dans les tumeurs et qui leur permettent de devenir résistantes aux thérapies ciblées disponibles.

Pour certaines tumeurs, des « mutations de résistance » spécifiques (mutations qui permettent à la tumeur d’échapper aux effets du médicament ciblé et de continuer à croître) sont désormais également ciblables. La découverte de ces mutations a toutefois été difficile, car il a fallu prélever un échantillon du cancer, ce qui a parfois nécessité une biopsie invasive.

Des tests sanguins (appelés biopsie liquide) sont désormais disponibles pour certaines tumeurs, qui permettent de détecter des mutations dans l’ADN sans cellules et, dans certains cas, fournissent des informations similaires à celles d’un échantillon de tissu.

Bien que trop coûteuses à l’heure actuelle pour être effectuées très fréquemment, les analyses sanguines séquentielles visant à détecter les changements avant même l’apparition d’une résistance (souvent constatée lorsqu’une tumeur commence à croître lors d’un test tel que la tomodensitométrie) peuvent à la fois améliorer le traitement (en permettant aux personnes de modifier leur traitement avant que des changements cliniques ne soient constatés) et faire progresser la science sur la résistance et la progression des tumeurs.

Génétique

Outre l’identification des altérations génétiques susceptibles d’être exploitées pour traiter le cancer, l’achèvement du projet sur le génome humain permet d’espérer une détection précoce des cancers chez les personnes à risque et peut-être même leur prévention.

Les études d’association à l’échelle du génome sont des études qui portent sur des personnes atteintes d’une maladie sans en être atteintes et qui recherchent ensuite les modifications (polymorphismes d’un seul nucléotide) dans l’ensemble du génome qui peuvent être associées à la maladie. Des résultats surprenants ont déjà été obtenus. Par exemple, une affection autrefois considérée comme une dégénérescence maculaire liée à l’âge environnemental est maintenant considérée comme étant largement d’origine génétique.

Pour de nombreux cancers, les tests de dépistage précoce ne sont pas appropriés car ils feraient plus de mal que de bien (par des mesures telles que des tests invasifs effectués pour des résultats faussement positifs). Le fait de pouvoir identifier les personnes réellement à risque pourrait permettre aux médecins de dépister ces personnes afin de trouver des cancers (tels que le cancer du pancréas) à un stade où ils sont beaucoup plus faciles à traiter.

Qu’en est-il de CRISPR ?

Certaines personnes ont demandé si le CRISPR (clustered regularly Interspaced short palindromic repeat) permettrait de guérir le cancer. L’édition génétique (CRISPR-Cas9) fait certainement progresser la science qui pourrait aider aux traitements, mais il est peu probable que l’édition génétique seule puisse être un remède

dans un avenir proche.

L’une des raisons est que le cancer est généralement lié à une série de mutations et non à une seule (comme dans le cas de certains syndromes héréditaires à l’étude). En outre, chaque cellule d’un cancer devrait être modifiée.

L’utilisation de CRISPR pour modifier les cellules du système immunitaire afin de mieux lutter contre le cancer présente un plus grand potentiel. L’immunothérapie CAR-T est actuellement approuvée comme traitement pour certains cancers, bien que dans ce cas les cellules immunitaires ne soient pas génétiquement modifiées à l’aide de CRISPR. La thérapie des cellules T CAR est une forme de thérapie cellulaire adoptive dans laquelle les propres cellules T d’une personne sont génétiquement modifiées pour lutter contre son cancer. Une étude réalisée en 2017

sur des souris a montré que l’utilisation du CRISPR permettait d’obtenir des cellules T plus efficaces pour tuer le cancer.

Il reste des problèmes de sécurité à surmonter, mais il est probable que cette technique jouera un rôle dans le traitement à mesure que la thérapie sera plus personnalisée.

L’espoir de trouver un remède, ou au moins un moyen de contrôler davantage de cancers, ne peut être sous-estimé. À l’heure actuelle, un homme sur deux et une femme sur trois sont susceptibles de développer un cancer au cours de leur vie, et beaucoup trop de personnes succombent encore à la maladie.

De nombreux progrès ont été réalisés récemment dans le traitement du cancer. Comme pour ces progrès, il est probable que si un « remède » est trouvé, il ne s’agira pas d’une approche unique, mais plutôt d’un ensemble de méthodes de précision basées sur les caractéristiques moléculaires uniques d’une tumeur particulière. Le nier serait cependant rejeter les nombreuses avancées de ces dernières années. Des progrès que peu de gens auraient pu concevoir il y a quelques décennies (ou même quelques années ou quelques mois).

La médecine de précision dans le traitement du cancer

Une avancée récente très positive dans le traitement du cancer n’a rien à voir avec le taux de survie. Des questions telles que la qualité de vie et la survie sont passées de l’arrière-plan à l’avant-scène, là où elles devraient être. Il est important que, quels que soient les progrès réalisés à l’avenir, la recherche

continue à aider les personnes atteintes de cancer à bien vivre (et pas seulement plus longtemps).

Sources des articles (certains en anglais)