Les mutations BRAF sont des changements dans l’ADN de certaines cellules cancéreuses qui peuvent être ciblées (traitées) par des thérapies ciblées plus récentes. Contrairement à certaines mutations héréditaires que les gens connaissent bien, comme les mutations BRCA, les mutations BRAF sont généralement acquises après la naissance dans le processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse. Les mutations BRAF étant présentes dans environ la moitié des mélanomes, les médicaments qui ciblent ces mutations ont considérablement amélioré le taux de survie des mélanomes métastatiques. Les mutations BRAF sont également présentes dans certains cancers du poumon non à petites cellules, dans les cancers du côlon et dans d’autres types de tumeurs. Les tests génomiques des tumeurs sont essentiels pour déterminer si ces autres types de cancer peuvent également répondre aux médicaments qui ciblent la mutation.
Nous examinerons ce qu’est exactement une mutation BRAF, sa fréquence dans différents types de cancer, les tests, les options de traitement actuellement disponibles et les avancées récentes telles que la trithérapie.
L’essentiel
Le cancer commence lorsqu’une série de mutations géniques ou d’autres altérations génomiques transforme une cellule normale en cellule cancéreuse. Certaines de ces mutations, appelées « mutations pilotes », codent pour des protéines qui entraînent la croissance de la tumeur. Vous pouvez entendre le terme « mutation ciblée » ou « mutation actionnable ». Cela signifie qu’une mutation ou une autre altération dans les cellules cancéreuses peut être « ciblée » par un médicament disponible qui peut ralentir ou arrêter la croissance de la tumeur.
Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs
Le plus souvent, le cancer se développe après une série de mutations des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Les proto-oncogènes sont des gènes normaux qui codent pour des protéines qui sont importantes pour stimuler la croissance et la division des cellules. Ces gènes sont principalement actifs pendant le développement du fœtus dans l’utérus, et pendant de courtes périodes chez l’adulte pour aider à la réparation des tissus. Lorsqu’ils mutent, les proto-oncogènes deviennent des oncogènes. Ces gènes peuvent être considérés comme l’accélérateur d’une voiture qui est bloquée en position de marche. Le BRAF est un proto-oncogène qui devient un oncogène lorsqu’il subit une mutation, ce qui entraîne la production continue de protéines qui stimulent la prolifération cellulaire.
Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l’ADN endommagé ou éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées. Lorsque ces gènes sont endommagés, ils permettent aux cellules anormales de continuer à croître et à se reproduire. Les gènes BRCA sont des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs.
Le gène BRAF
Le gène BRAF est un proto-oncogène présent sur le chromosome 7, et devient un oncogène lorsqu’il subit une mutation. Le gène code pour une protéine (une sérine-thréonine kinase) qui envoie des signaux de l’extérieur de la cellule vers le noyau qui, à son tour, dirige la croissance d’une cellule. Découvert en 2002, l’oncogène est maintenant connu pour être un facteur important dans plus d’un type de cancer.
Si le BRAF est un « moteur » important du mélanome, une mutation du BRAF n’est pas responsable à elle seule du développement d’un cancer (il faut au moins une autre mutation pour qu’un cancer se développe). À elle seule, la mutation peut entraîner le développement de grains de beauté bénins.
Mutations génétiques héréditaires et acquises
Il est important de discuter brièvement de la différence entre les mutations génétiques acquises (somatiques) (mutations acquises après la naissance, au cours du processus de transformation d’une cellule en cellule cancéreuse) et les mutations héréditaires (lignées germinales), mutations héritées des parents.
Les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours des mutations acquises. Contrairement aux mutations BRCA qui ont fait l’objet d’une grande attention ces dernières années, ces mutations ne sont pas héritées des parents d’une personne et ne peuvent pas
être transmises aux enfants. Elles ne sont présentes que dans les cellules cancéreuses et non dans toutes les cellules du corps. Les mutations acquises sont beaucoup plus courantes en oncologie.
Mutations génétiques héréditaires (germinales) et acquises (somatiques)
Types
Il existe plus de 30 types différents de mutations qui peuvent se produire dans le gène BRAF, et les types de mutations les plus courantes peuvent varier selon le type de cancer.
BRAF V600E et BRAF V600K
Dans le cas du mélanome, les mutations BRAF V600 E et BRAF V600K représentent environ 90 % des mutations BRAF (la mutation BRAF V600E étant de loin la plus courante).
Mutations BRAF non-V600
Dans le cas de l’adénocarcinome pulmonaire, environ 50 à 80 % des mutations BRAF sont des variantes non V600. Dans le cas du cancer colorectal, 22 à 30 % sont des variantes non V600.
Classes de mutations BRAF
La science n’en est qu’à ses débuts en ce qui concerne l’évaluation des différents types de mutations BRAF en matière de traitement et de pronostic. Une étude de 2019 a examiné les mutations BRAF dans le cancer du poumon non à petites cellules, les séparant en trois classes aux caractéristiques cliniques différentes. Il se pourrait qu’à l’avenir, des thérapies spécifiques soient conçues pour traiter des sous-ensembles de mutations BRAF plutôt que les mutations BRAF en général.
Comment les mutations du BRAF entraînent la croissance du cancer
Le gène BRAF code pour (est un modèle pour) une protéine appelée B-Raf. Les mutations dans le gène BRAF sont appelées « mutations activantes » car la mutation entraîne une production continue de la protéine. La présence continue des protéines B-Raf, à son tour, entraîne une signalisation continue pour la division et la croissance de la cellule.
Les protéines B-Raf font partie d’une voie de signalisation (RAF-MEK-ERK) qui affecte la croissance cellulaire de plusieurs façons. Cette voie :
- Favorise la prolifération des cellules
- Favorise la survie des cellules
- Aide à la différenciation (la différenciation est le processus par lequel les cellules mûrissent de telle sorte qu’elles ont des fonctions spécifiques)
- Aides à la migration (mouvement des cellules)
- Inhibe l’apoptose (mort cellulaire ou autodestruction)
Cette voie est très importante dans l’utérus dans le processus d’embryogenèse, mais lorsqu’elle est continuellement activée chez un adulte, elle peut entraîner une croissance incontrôlée des cellules (cancer).
Une partie de la difficulté dans le traitement du cancer réside dans le fait que les cellules cancéreuses ne sont pas seulement un clone de cellules qui croît continuellement, mais qu’elles ont d’autres caractéristiques, telles que la capacité de se libérer et de se propager, d’éviter la mort cellulaire, et plus encore. Elles sont également en constante évolution, développant de nouvelles mutations qui peuvent leur permettre d’échapper à nos traitements actuels.
Cellules cancéreuses contre cellules normales : En quoi sont-elles différentes ?
Les cancers qui peuvent avoir des mutations BRAF
À l’heure actuelle, on a découvert que plusieurs types de cancer différents abritent des mutations BRAF, bien que la fréquence, ainsi que la réponse aux inhibiteurs BRAF, varient.
Les mutations BRAF sont un exemple de l’évolution du traitement du cancer. Dans le passé, les cancers étaient généralement traités en fonction de leur type (comme les traitements du cancer du sein ou du colon). Les inhibiteurs BRAF, en revanche, sont ce que l’on considère aujourd’hui comme des médicaments « agnostiques pour les tumeurs« . Cela signifie que ces médicaments peuvent agir sur différents types de cancer (par exemple, le mélanome, le cancer du poumon et le cancer du côlon) tant
que les cellules cancéreuses présentent le même type de mutation responsable de la croissance de la tumeur.
Mélanome
Les mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de mélanomes, et leur découverte a conduit à des traitements qui ont changé les perspectives de certaines personnes atteintes de mélanomes métastatiques ou localement avancés (stade IIIB ou stade IIIC). Présentes dans environ 40 à 60% des mélanomes, environ 90% sont des mutations BRAF V600E, la plupart des autres étant des mutations BRAF V600K.
Les mutations BRAF semblent être plus fréquentes chez certaines personnes et avec certaines tumeurs, notamment :
- Les jeunes atteints de mélanome
- Les tumeurs trouvées dans des zones du corps qui ne sont pas exposées au soleil de façon chronique (les tumeurs des muqueuses, comme le mélanome anal, ont une incidence élevée de mutations BRAF)
- Les tumeurs classées comme à diffusion superficielle ou nodulaire
Les tumeurs positives au BRAF semblent également plus susceptibles de se propager au cerveau.
Cancer du poumon non à petites cellules (adénocarcinome du poumon)
Les mutations BRAF sont présentes chez un petit nombre (environ 3 %) de personnes atteintes du type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome du poumon. C’est le type de cancer du poumon le plus fréquent chez les personnes n’ayant jamais fumé, les femmes et les jeunes qui développent la maladie.
Dans l’adénocarcinome du poumon, des mutations BRAF peuvent être présentes au moment du diagnostic de la tumeur, mais on les trouve plus souvent sous la forme d’une mutation de résistance – une mutation qui se développe dans un cancer qui a déjà été traité avec une autre thérapie ciblée (comme un inhibiteur EGFR). Les mutations de résistance permettent à une tumeur qui avait été précédemment contrôlée par une thérapie ciblée de contourner la voie ciblée par le médicament et de recommencer à croître.
Cancer colorectal
Les mutations BRAF sont courantes dans le cancer du côlon, mais se produisent principalement dans les cancers « sporadiques » (non génétiques). Il est très rare que des mutations BRAF soient présentes dans les cancers du côlon héréditaires, comme ceux des personnes atteintes du syndrome de Lynch. De cette façon, la présence de la mutation peut fournir des informations sur le fait que le cancer a une base génétique ou non.
Les tumeurs du côlon présentant des mutations BRAF sont plus fréquentes :
- Chez les femmes
- Chez les personnes diagnostiquées à un âge plus avancé
- Chez les personnes qui n’ont pas d’antécédents familiaux de cancer du côlon
- Chez les personnes atteintes d’un cancer du colon du côté droit
Alors que le traitement des mutations BRAF dans les tumeurs du côlon était relativement inefficace dans le passé, la nouvelle trithérapie est beaucoup plus prometteuse.
La leucémie à cellules poilues
Les mutations BRAF sont relativement courantes dans les cas de leucémie à cellules poilues. La présence d’une mutation BRAF peut aider à distinguer la leucémie à cellules velue des autres lymphomes ou leucémies à cellules B.
Cancer de la thyroïde
Les mutations BRAF sont présentes dans un grand nombre de cancers anaplasiques de la thyroïde (une tumeur très agressive et difficile à traiter), et jusqu’à la moitié des cancers papillaires de la thyroïde. Les mutations BRAF ne sont pas présentes dans les cancers folliculaires de la thyroïde, les carcinomes médullaires ou les tumeurs bénignes, de sorte que la présence de la mutation peut aider à distinguer différents types de cancer de la thyroïde.
Dans le cas du cancer papillaire de la thyroïde, la présence d’une mutation BRAF est associée à un risque plus élevé de récidive et de propagation aux ganglions lymphatiques.
Cancer de l’ovaire séreux
Les mutations BRAF sont relativement courantes chez les personnes atteintes d’un cancer ovarien séreux. Le fait que les inhibiteurs BRAF puissent être efficaces pour le traitement est une raison supplémentaire pour laquelle toutes les femmes atteintes d’un cancer de l’ovaire devraient être testées pour des mutations en plus
des mutations BRCA.
Mutations du gène non BRCA associées au cancer de l’ovaire
Autres
Des mutations BRAF ont été trouvées dans un certain nombre d’autres cancers, bien que rarement (généralement moins de 3 %) et on ne sait pas encore quelle pourrait être la signification de la mutation en ce qui concerne le traitement. En voici quelques-unes :
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie lymphoblastique aiguë
- Cancer des voies biliaires
- Cancer de l’estomac, tumeurs stromales GI
- Cancer de l’œsophage
- Ependymoma
- Glioma
- Cholangiocarcinome
- Histiocytose à cellules de Langerhans
- Ganglioneuroma
Autres conditions liées aux mutations BRAF
Alors que les mutations BRAF associées au cancer sont presque toujours somatiques (mutations acquises), les mutations acquises et héréditaires peuvent être responsables de certaines affections non liées au cancer, telles que le syndrome cardiofacio-cutané, le syndrome de Noonan, la maladie de Erdheim Chester et le nævus mélanocytaire géant.
Test
Les tests de détection des mutations BRAF sont essentiels tant pour les personnes dont on a découvert la présence que pour celles qui n’en ont pas. Les personnes porteuses de la mutation peuvent être éligibles pour un traitement qui a une chance significative de contrôler le cancer pendant un certain temps. Cependant, les tests sont également importants pour les personnes qui ne présentent pas la mutation. Par exemple, l’utilisation d’inhibiteurs BRAF dans les mélanomes ne
présentant pas de mutation BRAF peut en fait entraîner la progression d’une tumeur.
Les tests sont recommandés selon les directives pour le mélanome, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du colon, le cancer séreux de l’ovaire, et autres.
Méthodes
Plusieurs méthodes différentes de test pour le BRAF sont actuellement disponibles. Le séquençage de l’ADN (par exemple, le séquençage de la prochaine génération) prend du temps, mais il constitue la référence absolue car il permet de détecter différents types de mutations BRAF, ainsi que de nombreuses autres altérations qui peuvent être traitées. Un test plus rapide (PCR) peut être effectué, mais il ne détecte que les mutations V600E.
Test de tumeur vs biopsie liquide
Historiquement, les tests effectués sur un échantillon de tissu obtenu par biopsie ont été la norme. Malheureusement, les biopsies de tissus sont invasives et ne sont pas toujours possibles. Ces dernières années, un simple test sanguin qui recherche des fragments d’ADN tumoral (ADN sans cellules) dans le sang a offert une option supplémentaire pour les tests génomiques. Les biopsies liquides se sont avérées comparables aux biopsies tissulaires dans certains cas, bien que de nombreux oncologues pensent que l’idéal est de réaliser des tests génomiques à la fois sur des échantillons de tissus et de sang.
Discordance
Le concept de discordance est important pour les personnes vivant avec un cancer avancé. Certaines personnes peuvent être conscientes que le cancer du sein peut changer. Par exemple, une tumeur qui était autrefois positive pour les récepteurs d’œstrogènes peut devenir négative (et vice versa) lorsqu’elle progresse ou se propage. Il en va de même pour les altérations génomiques telles que les mutations BRAF.
C’est pourquoi de nombreux oncologues recommandent de tester à nouveau une tumeur si elle progresse ou se propage (même si
le séquençage de la prochaine génération a été effectué auparavant). Il peut également y avoir des discordances au sein d’une tumeur, de sorte que certaines parties de la tumeur présentent une mutation BRAF et d’autres pas. Un avantage potentiel des biopsies liquides est qu’elles peuvent détecter des mutations présentes dans une tumeur, mais non observées dans une zone spécifique qui est biopsiée.
Un scénario courant est celui de l’adénocarcinome pulmonaire qui progresse. Comme le BRAF se développe généralement sous la forme d’une mutation de résistance, il peut ne pas
être présent lors des tests initiaux, mais peut l’être lorsque la tumeur progresse.
Les cancers changent continuellement et développent de nouvelles mutations. Dans le cas du mélanome, les métastases sont plus susceptibles d’être positives au BRAF qu’une tumeur primaire.
Implications du traitement (inhibiteurs BRAF/MEK)
La présence de mutations BRAF a plusieurs conséquences importantes sur le traitement, ce qui souligne l’importance des tests. Non seulement certaines tumeurs positives au BRAF peuvent être traitées avec des thérapies ciblées pour contrôler la croissance du cancer, mais les tumeurs qui abritent des mutations BRAF peuvent répondre différemment à d’autres
formes de traitement, comme la chimiothérapie ou l’immunothérapie. La présence de mutations BRAF peut également fournir des informations sur le pronostic d’une tumeur, car les tumeurs qui abritent des mutations BRAF peuvent se comporter différemment sur le plan clinique.
Inhibiteurs BRAF
Les inhibiteurs BRAF sont des médicaments qui ciblent les voies utilisées par les cellules cancéreuses pour se développer dans les tumeurs qui abritent des mutations BRAF. Contrairement aux médicaments de chimiothérapie, ces médicaments ne « tuent » pas les cellules cancéreuses, mais contrôlent plutôt la croissance d’une tumeur en interrompant la voie de signalisation qui conduit à la croissance et à la division des cellules. En tant que tels, ils ne « guérissent » pas (généralement) un cancer, mais peuvent parfois contrôler la croissance d’un cancer pendant une période de temps significative.
Thérapie combinée
Les inhibiteurs BRAF sont le plus souvent utilisés avec des médicaments qui inhibent la croissance d’une tumeur à d’autres points de la voie de signalisation (tels que les inhibiteurs MEK). Il est intéressant de noter que l’ajout d’un inhibiteur des MEK à un inhibiteur des BRAF est en fait associé à moins
d’effets secondaires que l’utilisation d’un inhibeur des BRAF seul. La combinaison semble également fonctionner pendant une période plus longue.
Triple thérapie
Dans le cas du mélanome et du cancer du côlon, l’association d’un inhibiteur du BRAF et d’un inhibiteur du MEK avec un autre médicament s’est révélée prometteuse lors d’essais cliniques.
Inhibiteurs BRAF
Trois inhibiteurs BRAF ont maintenant été approuvés. Ces médicaments s’attaquent directement à la protéine codée par le gène BRAF muté.
- Zelboraf (vemurafenib) : Il s’agit du premier médicament approuvé en 2011 pour les mutations BRAF V600E
- Taflinar (dabrafenib) : Taflinar a été approuvé (en combinaison avec Mekinist) en 2013 pour les mutations V600 E et V600K
- Braftovi (encorafenib)
Inhibiteurs MEK
- Méciniste (tramétinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Mélanome métastatique
Dans le cas du mélanome métastatique, l’utilisation d’une combinaison d’un inhibiteur BRAF et d’un inhibiteur MEK a permis de « changer la donne » pour de nombreuses personnes. Parmi les personnes traitées, près des deux tiers de celles dont la tumeur s’est révélée positive au BRAF répondront. Des combinaisons plus récentes (telles que la combinaison de Braftovi et de Mektovi) peuvent fonctionner encore mieux ou entraîner un contrôle plus long. Par rapport à l’étalon-or précédent (le médicament chimiothérapeutique dacarbazine), ces thérapies ciblées peuvent augmenter à la fois la survie sans progression et la survie globale.
Malheureusement, les cancers deviennent presque toujours résistants à ces médicaments après un certain temps, généralement un an.
Quandary
Le choix du meilleur traitement pour les personnes atteintes d’un mélanome métastatique avec mutations BRAF pose actuellement un dilemme. Un traitement ciblé a de grandes chances de fonctionner, mais il ne contrôle la maladie que pendant un certain temps. En revanche, l’immunothérapie a moins de chances de fonctionner, mais dans certains cas, elle peut contrôler la maladie pendant une longue période ; ce qu’on appelle non pas une guérison, mais une « réponse durable
« .
Le traitement ciblé (BRAF plus inhibiteurs MEK) du mélanome métastatique a un taux de réponse élevé mais ne dure, en moyenne, qu’un an environ. L’immunothérapie a un taux de réponse plus faible, mais parfois une durée d’action beaucoup plus longue.
Triple thérapie
Des essais cliniques sont en cours pour évaluer la combinaison d’une thérapie ciblée (inhibiteurs de la BRAF et de la MEK) avec des médicaments d’immunothérapie connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle (inhibiteurs de la PD-1 et de la PD-L1). Parmi ces essais figurent quelques études prometteuses publiées en juin 2019 qui suggèrent que, pour certaines personnes au moins, la combinaison pourrait entraîner une réponse plus longue :
- Une combinaison de Taflinar et de Mekiniste plus Keytruda (pembrolizumab)
- Une combinaison de Zelboraf et Cotellic plus Tecentriq (atézolizumab)
Mélanome de stade III
Une combinaison d’un inhibiteur BRAF et d’un inhibiteur MEK peut également être utilisée chez les personnes atteintes d’un mélanome localement avancé (tel que le stade IIIB et le stade IIIC) pour réduire le risque de récidive (traitement adjuvant).
Traitement adjuvant pour le mélanome
Cancer du poumon
Une combinaison de l’inhibiteur BRAF Taflinar et de l’inhibiteur MEK Mekinist est approuvée pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avec une mutation BRAF V600E, avec un taux de réponse de 64% dans les études. Les lignes directrices recommandent également d’éviter l’immunothérapie en première ligne chez les personnes présentant des mutations BRAF (Keytruda), même si les niveaux de PD-L1 sont élevés, car les personnes présentant des mutations BRAF semblent moins susceptibles de répondre.
Cancer colorectal
Un grand nombre de cancers du côlon non héréditaires présentent des mutations BRAF, mais des études utilisant une combinaison d’inhibiteurs BRAF et MEK ont montré une
un faible taux de réponse (environ 5 % avec l’inhibition BRAF seule et 12 % avec la combinaison).
Dans le passé, on pensait que la présence d’une mutation BRAF pouvait rendre un cancer du côlon peu susceptible de répondre à un inhibiteur EGFR, mais cela semble dépendre d’autres modifications génétiques de la tumeur. Dans le cas du cancer du côlon, les tumeurs qui présentent une mutation BRAF mais pas une mutation KRAS pourraient ne pas bien répondre aux inhibiteurs du R-EGF tels que le cétuximab ou le panitumumab).
BRAF + MEK + inhibiteurs de l’EGFR
Une étude de 2019 a révélé que l’utilisation d’une trithérapie avec l’inhibiteur BRAF Mektovi, l’inhibiteur MEK Braftovi et l’inhibiteur EGFR Erbitux (cetuximab) a entraîné un taux de réponse plus élevé et une survie significativement plus longue chez les personnes présentant une mutation BRAF V600E.
Résistance
Malheureusement, la plupart des tumeurs deviennent résistantes à ces thérapies ciblées avec le temps. Des recherches sont en cours pour évaluer les mutations de résistance qui se développent dans l’espoir que d’autres cibles puissent être identifiées et traitées en cas de résistance.
La science entourant les mutations BRAF est jeune, bien qu’il existe déjà des autorisations qui peuvent prolonger à la fois la durée et la qualité de vie de certaines personnes atteintes de tumeurs présentant ces mutations. Non seulement les tests génomiques permettent à un plus grand nombre de personnes d’obtenir des traitements efficaces, mais ils font progresser notre compréhension de l’histoire naturelle du cancer, ce qui est important à mesure que de nouvelles thérapies sont développées pour lutter contre la maladie.
Cependant, comme la science progresse si rapidement, il est difficile pour un médecin de se tenir au courant de tous les changements qui interviennent dans tous les cancers. Se renseigner sur votre maladie, obtenir un deuxième (ou un troisième) avis, remettre en question les essais cliniques potentiels et se défendre soi-même sont autant d’éléments importants pour recevoir les meilleurs soins possibles pour votre cancer.
Comment vous défendre en tant que patient atteint d’un cancer