Oncogène : Rôle dans le cancer, types et exemples

Lesoncogènes

sont des gènes mutés qui peuvent contribuer au développement du cancer. Dans leur état non muté, tout le monde possède des gènes que l’on appelle proto-oncogènes. Lorsque les proto-oncogènes mutent ou augmentent en nombre (amplification) en raison d’une lésion de l’ADN (comme l’exposition à des cancérigènes), les protéines produites par ces gènes peuvent affecter la croissance, la prolifération et la survie de la cellule, et potentiellement entraîner la formation d’une tumeur maligne.

De nombreux freins et contrepoids sont en place, et le développement d’un cancer nécessite le plus souvent des mutations ou d’autres changements génétiques à la fois dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs (gènes qui produisent des protéines qui réparent ou éliminent les cellules endommagées).

Comment les oncogènes provoquent le cancer

Le cancer survient le plus souvent lorsqu’une série

de mutations des proto-oncogènes (qui les transforment en oncogènes) et des gènes suppresseurs de tumeurs entraîne une croissance cellulaire incontrôlée et incontrôlée. Le développement d’un cancer est cependant beaucoup plus facile à comprendre si l’on considère les différentes étapes et le manque de régulation qui se produit au fil du temps.

Proto-Oncogènes et Oncogènes

Les proto-oncogènes sont des gènes normaux présents dans l’ADN de chacun. Ces gènes sont « normaux » en ce sens qu’ils jouent un rôle important dans la croissance et la division cellulaire normale, et sont particulièrement vitaux pour la croissance et le développement du fœtus pendant la grossesse.

Ces gènes fonctionnent comme un schéma directeur qui code pour les protéines qui déclenchent la croissance cellulaire. Le problème se pose lorsque ces gènes sont mutés ou activés plus tard dans la vie (s’ils deviennent oncogènes), où ils peuvent entraîner la formation d’une tumeur cancéreuse.

Alors que les produits (protéines) fabriqués par les proto-oncogènes sont soumis à la présence de facteurs de croissance et d’autres signaux pour stimuler la croissance cellulaire, les produits des oncogènes peuvent conduire à la croissance cellulaire même lorsque ces autres signaux ne sont pas présents. En conséquence, les cellules commencent à être plus nombreuses que les cellules environnantes normales et forment une tumeur.

Modes d’activation (Comment les proto-oncogènes deviennent des oncogènes)

Les proto-oncogènes normaux peuvent être activés (modifiés) de plusieurs façons pour devenir des oncogènes. Le processus peut commencer lorsque des cancérogènes (agents cancérigènes) présents dans l’environnement provoquent une mutation ou une amplification d’un proto-oncogène.

Des études sur les animaux ont montré que les cancérigènes chimiques peuvent provoquer les mutations qui transforment les proto-oncogènes ras

en oncogènes. Cette conclusion est appropriée, car les mutations KRAS dans le cancer du poumon sont plus fréquentes chez les personnes qui ont fumé que chez celles qui n’ont jamais fumé.

Cela dit, les dommages à l’ADN peuvent se produire par accident au cours de la croissance normale des cellules ; même si nous vivions dans un monde sans cancérigènes, le cancer se produirait.

Les lésions de l’ADN peuvent prendre plusieurs formes :

Mutations ponctuelles : Les modifications d’une seule base (nucléotide), ainsi que les insertions ou les délétions dans l’ADN peuvent entraîner la substitution d’un seul acide aminé dans une protéine qui modifie la fonction.
Amplifications de gènes: Des copies supplémentaires du gène entraînent la production ou l' »expression » d’une plus grande partie du produit du gène (protéines qui conduisent à la croissance cellulaire).
Translocations/arrangements: Le déplacement d’une partie de l’ADN d’un endroit à un autre peut se faire de plusieurs façons. Parfois, un proto-oncogène est déplacé vers un autre site sur un chromosome, et en raison de cet emplacement, l’expression est plus élevée (de plus grandes quantités de la protéine sont produites). D’autres fois, un proto-oncogène peut être fusionné avec un autre gène qui rend le proto-oncogène (maintenant un oncogène) plus actif.

Des mutations peuvent également se produire dans une région régulatrice ou promotrice proche du proto-oncogène.

Oncogènes contre gènes suppresseurs de tumeurs

Il existe deux types de gènes qui, lorsqu’ils sont mutés ou modifiés d’une autre manière, peuvent augmenter le risque de développer un cancer : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Une combinaison de changements dans ces deux gènes est souvent impliquée dans le développement du cancer.

Même lorsque des dommages à l’ADN, tels que des mutations ponctuelles, se produisent pour convertir un proto-oncogène en oncogène, nombre de ces cellules sont réparées. Un autre type de gène, les gènes suppresseurs de tumeurs, codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer l’ADN endommagé ou éliminer les cellules endommagées.

Ces protéines peuvent contribuer à réduire le risque de cancer même en présence d’un oncogène. Si des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs sont également présentes, la probabilité de développer un cancer est plus grande car les cellules anormales ne sont pas réparées et continuent à survivre au lieu de subir l’apoptose (mort cellulaire programmée).

Il existe plusieurs différences entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs :

Oncogènes

Le plus souvent autosomique dominant, ce qui signifie qu’une seule copie du gène doit être mutée pour augmenter le risque de cancer
Activé par une mutation (un gain de fonction)
Peut être visualisé comme l’accélérateur, lorsque l’on considère une cellule comme une voiture

Gènes suppresseurs de tumeurs

Le plus souvent (mais pas toujours) autosomique récessif, une mutation dans les deux copies doit se produire avant qu’elle n’augmente le risque de développer un cancer
Éteint par une mutation
Peut être visualisé comme la pédale de frein, lorsque l’on considère la cellule comme une voiture

Des mutations au cancer

Comme indiqué précédemment, le cancer commence généralement à la suite d’une accumulation de mutations dans une cellule, y compris celles de plusieurs proto-oncogènes et de plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs. À une époque, on pensait que l’activation d’oncogènes entraînant une croissance incontrôlée était tout ce qui était nécessaire pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse, mais nous savons maintenant que d’autres changements sont le plus souvent nécessaires également (tels que les changements qui prolongent la survie des cellules dérangées).

Ces changements entraînent non seulement une croissance et une division incontrôlées des cellules, mais aussi l’incapacité de répondre aux signaux normaux de mort des cellules, le non-respect des limites avec d’autres cellules (inhibition de la perte de contact) et d’autres caractéristiques qui font que les cellules cancéreuses se comportent différemment des cellules normales.

Cellules cancéreuses contre cellules normales : Comment diffèrent-elles ?

Quelques types de cancer, cependant, ne sont associés qu’à des mutations d’un seul gène, par exemple le rétinoblastome infantile causé par une mutation d’un gène connu sous le nom de RB1.

Hérédité (lignée germinale) par rapport aux mutations acquises (somatiques)

Parler de mutations et de cancer peut être déroutant car il y a deux types de mutations à prendre en compte.

Mutations germinales: Les mutations héréditaires ou germinales sont des mutations génétiques présentes à la naissance et qui existent dans toutes les cellules du corps. Des exemples de mutations germinales sont celles des gènes BRCA (gènes suppresseurs de tumeurs) et des gènes non BRCA qui augmentent le risque de développer un cancer du sein.
Mutations somatiques: Les mutations somatiques ou acquises, en revanche, sont celles qui surviennent après la naissance et ne sont pas transmises d’une génération à l’autre (non héréditaires). Ces mutations ne sont pas présentes dans toutes les cellules, mais se produisent plutôt dans un type particulier de cellule au cours du processus de transformation de cette cellule en une cellule maligne ou cancéreuse. De nombreuses thérapies ciblées utilisées pour traiter le cancer sont conçues pour traiter les changements dans la croissance cellulaire causés par ces mutations particulières.

Oncoprotéines

Les oncoprotéines sont le produit (les protéines) qui est codé par les oncogènes et qui est produit lorsque le gène est transcrit et traduit (le processus d' »écriture du code » sur l’ARN et la fabrication des protéines).

Il existe de nombreux types d’oncoprotéines en fonction de l’oncogène spécifique présent, mais la plupart d’entre elles agissent pour stimuler la croissance et la division cellulaire, inhiber la mort cellulaire (apoptose) ou la différenciation cellulaire (le processus par lequel les cellules deviennent uniques). Ces protéines peuvent également jouer un rôle dans la progression et l’agressivité d’une tumeur déjà présente.

Histoire

Le concept d’oncogène a été théorisé pendant plus d’un siècle, mais le premier oncogène n’a été isolé qu’en 1970, lorsqu’un oncogène a été découvert dans un virus cancérigène appelé rous sarcoma virus (un rétrovirus du poulet). Il était bien connu que certains virus, et d’autres microorganismes, peuvent provoquer des cancers. En fait, 20 à 25 % des cancers dans le monde et environ 10 % aux États-Unis sont causés par ces organismes invisibles.

Cependant, la majorité des cancers ne sont pas liés à un organisme infectieux et, en 1976, on a découvert que de nombreux oncogènes cellulaires étaient des proto-oncogènes mutés, c’est-à-dire des gènes normalement présents chez l’homme.

Depuis lors, on a beaucoup appris sur le fonctionnement de ces gènes (ou des protéines qu’ils codent), et certaines des avancées passionnantes dans le traitement du cancer sont dues au ciblage des oncoprotéines responsables de la croissance du cancer.

Types et exemples

Les différents types d’oncogènes ont des effets différents sur la croissance (mécanismes d’action), et pour les comprendre, il est utile d’examiner ce qui est impliqué dans la prolifération cellulaire normale (la croissance et la division normales des cellules).

La plupart des oncogènes régulent la prolifération des cellules, mais certains inhibent la différenciation (le processus par lequel les cellules deviennent des types de cellules uniques) ou favorisent la survie des cellules (inhibent la mort programmée ou l’apoptose). Des recherches récentes suggèrent également que les protéines produites par certains oncogènes agissent pour supprimer le système immunitaire, réduisant ainsi les chances que les cellules anormales soient reconnues et éliminées par les cellules immunitaires telles que les cellules T.

Voici une description très simpliste du processus de croissance et de division des cellules :

Un facteur de croissance qui stimule la croissance doit être présent.
Les facteurs de croissance se lient à un récepteur de facteur de croissance à la surface de la cellule.
L’activation du récepteur de facteur de croissance (due à la liaison des facteurs de croissance) active les protéines de transmission de signaux. Une cascade de signaux s’ensuit pour transmettre efficacement le message au noyau de la cellule.
Lorsque le signal atteint le noyau de la cellule, les facteurs de transcription dans le noyau initient la transcription.
Les protéines du cycle cellulaire affectent alors la progression de la cellule dans le cycle cellulaire.

Bien qu’il existe plus de 100 fonctions différentes des oncogènes, ils peuvent être décomposés en plusieurs types majeurs qui transforment une cellule normale en une cellule cancéreuse autosuffisante. Il est important de noter que plusieurs oncogènes produisent des protéines qui fonctionnent dans plus d’un de ces domaines.

Les facteurs de croissance

Certaines cellules contenant des oncogènes deviennent autosuffisantes en fabriquant (synthétisant) les facteurs de croissance auxquels elles répondent. L’augmentation des facteurs de croissance ne conduit pas à elle seule au cancer mais peut provoquer une croissance rapide des cellules qui augmente les chances de mutation.

Le proto-oncogène SIS, par exemple, qui, lorsqu’il subit une mutation, entraîne une surproduction de facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), en est un exemple. Une augmentation du PDGF est présente dans de nombreux cancers, en particulier le cancer des os (ostéosarcome) et un type de tumeur cérébrale.

Récepteurs des facteurs de croissance

Les oncogènes peuvent activer ou augmenter les récepteurs de facteurs de croissance à la surface des cellules (auxquels les facteurs de croissance se lient).

L’oncogène HER2, qui entraîne une augmentation significative du nombre de protéines HER2 à la surface des cellules cancéreuses du sein, en est un exemple. Dans environ 25 % des cancers du sein, les récepteurs HER2 sont 40 à 100 fois plus nombreux que dans les cellules mammaires normales. Un autre exemple est le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), présent dans environ 15 % des cancers du poumon non à petites cellules.

Protéines de transduction du signal

D’autres oncogènes affectent les protéines impliquées dans la transmission des signaux du récepteur de la cellule au noyau. Parmi ces oncogènes, la famille ras est la plus courante (KRAS, HRAS et NRAS), présente dans environ 20 % des cancers au total. Le BRAF dans le mélanome fait également partie de cette catégorie.

Protéines kinases non-réceptrices

Les protéines kinases non-réceptrices sont également incluses dans la cascade qui transporte le signal de croissance du récepteur au noyau.

Un oncogène bien connu impliqué dans la leucémie myélogène chronique est le gène Bcr-Abl (le chromosome de Philadelphie), causé par une translocation de segments du chromosome 9 et du chromosome 22. Lorsque la protéine produite par ce gène, une tyrosine kinase, est produite en permanence, il en résulte un signal continu permettant à la cellule de croître et de se diviser.

Facteurs de transcription

Les facteurs de transcription sont des protéines qui régulent le moment où les cellules entrent et la façon dont elles progressent dans le cycle cellulaire.

Un exemple est le gène Myc qui est trop actif dans les cancers tels que certaines leucémies et certains lymphomes.

Protéines de contrôle du cycle cellulaire

Les protéines de contrôle du cycle cellulaire sont des produits d’oncogènes qui peuvent affecter le cycle cellulaire de différentes manières.

Certaines, comme la cycline D1 et la cycline E1, travaillent pour progresser à travers des étapes spécifiques du cycle cellulaire, comme le point de contrôle G1/S.

Régulateurs de l’apoptose

Les oncogènes peuvent également produire des oncoprotéines qui réduisent l’apoptose (mort cellulaire programmée) et conduisent à une survie prolongée des cellules.

Un exemple est le Bcl-2, un oncogène qui produit une protéine associée à la membrane cellulaire qui empêche la mort des cellules (apoptose).

Oncogènes et traitement du cancer

La recherche sur les oncogènes a joué un rôle important dans certaines des nouvelles options de traitement du cancer, ainsi que dans la compréhension des raisons pour lesquelles certains traitements particuliers peuvent ne pas fonctionner aussi bien pour certaines personnes.

Cancers et dépendance aux oncogènes

Les cellules cancéreuses ont tendance à présenter de nombreuses mutations qui peuvent affecter un certain nombre de processus dans la croissance de la cellule, mais certains de ces oncogènes (proto-oncogènes mutés ou endommagés) jouent un rôle plus important que d’autres dans la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Par exemple, plusieurs oncogènes sont associés au cancer du sein, mais seuls quelques-uns semblent essentiels à la progression du cancer. La dépendance des cancers à l’égard de ces oncogènesparticuliers est appelée dépendance aux oncogènes

Les chercheurs ont profité de cette dépendance à l’égard d’oncogènes particuliers – le proverbial « talon d’Achille » du cancer – pour concevoir des médicaments qui ciblent les protéines produites par ces gènes. En voici quelques exemples :

Le médicament Gleevec (imatinib) pour la leucémie myélogène chronique qui cible le transducteur de signal abl
Thérapies cibl ant les cellules ayant une dépendance aux oncogènes HER-2/neu dans le cancer du sein
Thérapies ciblées sur l’EGFR pour les cancers présentant une dépendance à l’oncogène EGFR dans le cancer du poumon
Inhibiteurs BRAF dans les mélanomes avec une dépendance aux oncogènes BRAF
Desmédicaments tels que Vitrakvi (larotrectinib) qui inhibent les protéines produites par les gènes de fusion NTRK et peuvent être efficaces dans un certain nombre de cancers différents contenant l’oncogène
Autres thérapies ciblées, notamment les médicaments qui ciblent le Kras dans le cancer du pancréas, la cycline D1 dans le cancer de l’œsophage, la cycline E dans le cancer du foie, la bêta-caténine dans le cancer du côlon, etc.

Oncogènes et immunothérapie

La compréhension des protéines produites par les oncogènes a également aidé les chercheurs à commencer à comprendre pourquoi certaines personnes atteintes de cancer peuvent mieux répondre aux médicaments d’immunothérapie que d’autres, par exemple, pourquoi les personnes atteintes d’un cancer du poumon contenant une mutation du R-EGF sont moins susceptibles de répondre aux inhibiteurs de contrôle.

En 2004, un chercheur a découvert que les cellules cancéreuses présentant des mutations du RAS produisaient également une cytokine (interleukine-8) qui agit pour supprimer la réponse immunitaire. Un grand pourcentage des cancers du pancréas présentent des mutations du RAS, et on pense que la suppression de la réponse immunitaire par l’oncogène pourrait contribuer à expliquer pourquoi les médicaments d’immunothérapie ont été relativement inefficaces dans le traitement de ces cancers.

Parmi les autres oncogènes qui semblent avoir un effet négatif sur le système immunitaire, on peut citer l’EGFR, la bêta-caténine, le MYC, le PTEN et le BCR-ABL.

La compréhension des proto-oncogènes, des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs aide les chercheurs à comprendre à la fois les processus qui aboutissent à la formation et à la progression du cancer et les méthodes de traitement des cancers basées sur les effets particuliers des produits des oncogènes. Au fur et à mesure que de nouvelles informations seront disponibles, il est probable que ces découvertes ne conduiront pas seulement à de nouvelles thérapies pour traiter le cancer, mais qu’elles contribueront aussi à élucider les processus par lesquels le cancer commence, afin que des mesures préventives puissent être prises.

Sources des articles (dont certains en anglais)