Gènes suppresseurs de tumeurs : Fonction et rôle dans le cancer

Les gènes suppresseurs de tumeurs produisent des protéines qui régulent la croissance des cellules et jouent un rôle important dans la prévention du développement des cellules cancéreuses.

Lorsque les gènes suppresseurs de tumeurs sont altérés ou inactivés en raison d’une mutation (soit une mutation présente à la naissance, soit une mutation qui survient plus tard dans la vie), ils produisent des protéines qui sont moins efficaces pour contrôler la croissance et/ou la réparation des cellules. Il en résulte une croissance incontrôlée de cellules endommagées ou anormales, ce qui entraîne une croissance incontrôlée et le développement de tumeurs cancéreuses.

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont également appelés antioncogènes ou gènes de perte de fonction.

Types de gènes suppresseurs de tumeurs

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont de trois types principaux. Chaque type a une fonction différente :

Dire aux cellules de ralentir et d’arrêter de se diviser
Réparer les dommages causés à l’ADN cellulaire par la division et qui pourraient conduire au cancer
provoquer le déclenchement d’un processus appelé mort cellulaire programmée ou apoptose des cellules endommagées

Oncogènes vs gènes suppresseurs de tumeurs

Deux principaux types de gènes sont impliqués dans le développement du cancer : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Le terme oncogène signifie littéralement « gènes du cancer », et ces gènes entraînent une croissance incontrôlée des cellules. (Les proto-oncogènes sont les gènes qui aident les cellules à se développer, et lorsqu’ils mutent de manière à ce qu’ils fonctionnent mal, on les appelle alors oncogènes).

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont plus faciles à décrire en utilisant une analogie.

Oncogènes : Types, exemples et rôle dans le cancer

Analogie avec la conduite automobile : Les gènes suppresseurs de tumeurs sont les freins

De plus en plus, la recherche sur le cancer se penche sur l’immunothérapie en raison des interrupteurs « on et off » pour les cancers découverts. La technique peut devenir très complexe et déroutante, et il peut donc être utile de considérer les cellules comme des voitures.

Chaque cellule est dotée d’un accélérateur et de freins. Dans une voiture normale, les deux fonctionnent bien. De multiples processus veillent à ce qu’elles restent en équilibre, de sorte que la voiture avance régulièrement, mais ne s’écrase pas.

Le cancer commence par une série de mutations dans les gènes. Les gènes servent de modèle pour la fabrication de protéines ayant différentes fonctions. Certaines mutations ne sont pas très importantes : elles se déplacent sans bruit et ne perturbent rien. On les appelle des mutations de passagers.

Puis nous arrivons aux mutations du conducteur. Le conducteur peut décider d’aller trop vite ou trop lentement, et ce sont ces mutations du conducteur qui entraînent la croissance des cellules cancéreuses.

Le cancer peut être lié à des problèmes d’accélérateur ou de freins, mais souvent, les dommages causés aux oncogènes et aux gènes suppresseurs de tumeurs surviennent avant que le cancer ne se développe. En d’autres termes, l’accélérateur doit être collé au sol ET les freins doivent mal fonctionner. Le fait que le cancer nécessite souvent un certain nombre de mutations différentes explique en partie pourquoi le cancer est plus fréquent chez les personnes âgées. Plus de temps permet plus de mutations.

Cette analogie est utilisée en référence aux différents types de gènes suppresseurs de tumeurs énumérés ci-dessus :

Certains types sont responsables de l’arrêt de la croissance
Certains réparent des freins cassés
D’autres remorquent la voiture lorsqu’elle ne peut pas être réparée

Héritage et oncogènes vs gènes suppresseurs de tumeurs

Il existe plusieurs différences importantes entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs dans le cancer.

En général, les oncogènes sont dominant. Dans notre corps, nous avons deux ensembles de chacun de nos chromosomes et deux ensembles de gènes : un de chacun de nos parents. Avec les gènes dominants, il suffit qu’une des deux copies soit mutée ou anormale pour qu’un effet négatif se produise.

Prenez, par exemple, les yeux marrons. Si les gens héritent d’une copie du gène des yeux bruns et d’une copie du gène des yeux bleus, la couleur de leurs yeux sera toujours marron. Dans l’analogie de la voiture, il suffit d’une copie d’un gène muté contrôlant l’accélérateur pour que la voiture devienne incontrôlable (un seul des deux proto-oncogènes doit être muté pour devenir un oncogène).

Les gènes suppresseurs de tumeurs, en revanche, ont tendance à être récessif. Autrement dit, tout comme il faut deux gènes pour les yeux bleus pour avoir des yeux bleus, deux gènes suppresseurs doivent être endommagés pour contribuer au cancer.

Il est important de noter que la relation entre les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs est beaucoup plus complexe que cela, et les deux sont souvent liés. Par exemple, une mutation dans un gène suppresseur peut entraîner la formation de protéines incapables de réparer les mutations d’un oncogène, et cette interaction fait avancer le processus.

Les gènes suppresseurs de tumeurs et l’hypothèse des « 2 coups ».

La compréhension de la nature récessive des gènes suppresseurs de tumeurs peut être utile pour comprendre les prédispositions génétiques et les cancers héréditaires.

Les gènes BRCA1/BRCA2, également appelés « gènes du cancer du sein », sont des exemples de gènes suppresseurs de tumeurs. Les personnes qui présentent une mutation dans l’un de ces gènes ont un risque accru de développer un cancer du sein (entre autres cancers).

Cependant, toutes les personnes porteuses de ce gène ne développent pas un cancer du sein. La première copie de ces gènes est mutée à la naissance, mais ce n’est que lorsqu’une autre mutation survient après la naissance (une mutation acquise ou une mutation somatique) que des protéines de réparation anormales sont fabriquées qui augmentent le risque de cancer.

Il est important de noter qu’il existe plusieurs gènes associés au développement du cancer du sein (pas seulement les gènes BRCA), pour lesquels il existe des tests génétiques, et on pense que beaucoup d’entre eux sont des gènes suppresseurs de tumeurs.

Les gènes non BRCA qui augmentent le risque de cancer du sein

Cette nature récessive est ce à quoi fait référence l’hypothèse des « 2 coups » du cancer. La première copie (dans l’exemple ci-dessus, la copie héritée du gène défectueux) est le premier succès, et une mutation ultérieure dans l’autre copie du gène plus tard dans la vie est le deuxième succès.

Il est à noter que le seul fait d’avoir « 2 résultats » ne suffit pas pour provoquer un cancer. Les cellules d’ADN doivent alors être endommagées (par l’environnement ou par des processus métaboliques normaux dans les cellules) et, ensemble, les deux copies mutées du gène suppresseur de tumeur sont incapables de créer des protéines efficaces pour réparer les dommages.

Les gènes suppresseurs de tumeurs et le cancer héréditaire

Selon l’American Cancer Society, les syndromes de cancer héréditaires représentent entre 5 et 10 % des cancers, mais des études suggèrent que le pourcentage de cancers pouvant être attribués à ces gènes pourrait être beaucoup plus élevé. Le dépistage génétique est maintenant disponible pour plusieurs de ces syndromes, mais dans de nombreux cas, il est impossible de trouver une prédisposition génétique à l’aide d’un test. Dans ce cas, il est très utile de travailler avec un conseiller génétique qui peut être en mesure de mieux comprendre les risques en se basant sur les antécédents familiaux.

Deux rôles fondamentaux des gènes suppresseurs de tumeurs : Gardiens et gardiens

Comme indiqué précédemment, les gènes suppresseurs de tumeurs peuvent fonctionner comme les « freins » de la voiture de trois façons principales, mais en inhibant la croissance cellulaire, en réparant l’ADN brisé ou en provoquant la mort d’une cellule. Ces types de gènes suppresseurs de tumeurs peuvent être considérés comme des gènes « gardiens ».

Pourtant, certains gènes suppresseurs de tumeurs jouent plutôt un rôle de gardien. Ces gènes créent des protéines qui supervisent et régulent de nombreuses fonctions d’autres gènes afin de maintenir la stabilité de l’ADN.

Dans les exemples ci-dessous, Rb, APC et p53 fonctionnent comme des gardiens. En revanche, les gènes BRCA1/BRCA2 fonctionnent davantage comme des gardiens et régulent l’activité d’autres protéines impliquées dans la croissance et la réparation des cellules.

Exemples

De nombreux gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés, et il est probable que beaucoup d’autres le seront à l’avenir.

Histoire

Les gènes suppresseurs de tumeurs ont été identifiés pour la première fois chez des enfants atteints de rétinoblastome. Dans le cas du rétinoblastome, contrairement à de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs, le gène tumoral hérité est dominant – et permet donc aux cancers de se développer chez les jeunes enfants. Si l’un des parents est porteur du gène muté, alors 50 % de leurs enfants hériteront du gène et seront à risque de développer un rétinoblastome.

Exemples courants

Voici quelques exemples de gènes suppresseurs de tumeurs associés au cancer :

- RB : le gène suppresseur responsable du rétinoblastome
- le gène p53 : Le gène p53 crée la protéine p53 qui régule la réparation des gènes dans les cellules. Les mutations de ce gène sont impliquées dans environ 50 % des cancers. Les mutations héréditaires du gène p53 sont beaucoup moins fréquentes que les mutations acquises et entraînent une maladie héréditaire connue sous le nom de syndrome de Li Fraumeni. Le p53 code pour des protéines qui disent aux cellules de mourir si elles sont endommagées au-delà de toute réparation, un processus appelé apoptose.
- Les gènes BRCA1/BRCA2 : Ces gènes sont responsables d’environ 5 à 10 % des cancers du sein, mais les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont toutes deux associées à un risque accru d’autres cancers. (Le gène BRCA2 est également lié à un risque accru de cancer du poumon chez les femmes).
- Le gène APC : Ces gènes sont associés à un risque accru de cancer du côlon chez les personnes atteintes de polypose adénomateuse familiale.
- Gène PTEN : Le gène PTEN est l’un des gènes non BRCA qui peuvent augmenter le risque qu’une femme développe un cancer du sein (jusqu’à 85 % de risque sur toute la vie). Il est associé à la fois au syndrome de tumeur d’hamartome PTEN et au syndrome de Cowden. Le gène code pour des protéines qui aident à la croissance des cellules mais aussi à leur cohésion. Lorsque le gène est muté, le risque que les cellules cancéreuses se « cassent » ou se métastasent est plus élevé.

À l’heure actuelle, plus de 1 200 gènes suppresseurs de tumeurs humaines ont été identifiés. L’université du Texas possède une base de données de gènes suppresseurs de tumeurs qui répertorie un grand nombre de ces gènes.

Les gènes suppresseurs de tumeurs et les traitements du cancer

La compréhension des gènes suppresseurs de tumeurs peut également aider à expliquer un peu pourquoi les thérapies, comme la chimiothérapie, ne guérissent pas complètement le cancer. Certains traitements anticancéreux stimulent les cellules à se suicider. Comme certains gènes suppresseurs de tumeurs déclenchent le processus d’apoptose (mort cellulaire), lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement, les cellules cancéreuses peuvent ne pas être capables de passer par le processus d’apoptose comme d’autres cellules pourraient le faire.

L’étude de la fonction des gènes suppresseurs de tumeurs et des oncogènes impliqués dans la formation du cancer, ainsi que des caractéristiques des cellules cancéreuses et de la manière dont les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales, peut aider les chercheurs à trouver de nouvelles façons d’identifier les personnes à risque de cancer et de traiter les cancers qui se produisent.

Les experts savent que ce ne sont pas seulement les changements dans les génomes eux-mêmes qui importent, mais que la modification de la façon dont les gènes sont exprimés sans modification génétique (appelée épigénétique) joue un rôle dans le cancer. Il est possible que des changements dans l’environnement de nos tissus puissent affecter l' »expression » des protéines suppressives de tumeurs fabriquées par ces gènes.

Par exemple, une étude a examiné le rôle que les plantes médicinales peuvent jouer dans l’activation des molécules suppressives de tumeurs, et plusieurs autres études ont examiné le rôle des habitudes alimentaires dans l’activation des suppresseurs de tumeurs.

Sources des articles (certains en anglais)